乳腺癌的危险因素 乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤,在欧美国家,女性乳腺癌是仅次于肺癌的第二大死因,占新诊断的女性所有恶性肿瘤的32%。研究乳腺癌的易感因素,进行“有的放矢”的干预性预防及早期发现和有效的治疗是降低乳腺癌死亡率的措施之一。乳腺癌的病因学尚不完全清楚,但从目前研究的现状看,乳腺癌是机体内外多种危险因素共同作用的结果。女性乳腺癌的易感因素包括年龄因素、家族史、某些分子生物学因素、先前的乳腺病史、影响内源及外源性雌激素变化的因素、生活环境及生活方式等。1 年龄因素对一般人群,乳腺癌的发病率与死亡率的危险性随年龄的增大而增加,70岁乳腺癌的危险性是40岁的3倍,70岁乳腺癌的年死亡率是40岁的5倍。50岁妇女随后10年诊断乳腺癌的危险性是1/40;70岁的妇女是1/25;而如果妇女活到90岁,则乳腺癌的发病率是1/8。65岁以上的妇女,随后的10年因乳腺癌死亡者上升为1%。但因老年妇女随后死于其他原因逐步增加,因此65岁以后乳腺癌的死亡率上升不明显(表22-1、2)[4-6]。2 家族史2.1 相关性研究关于乳腺癌家族史对乳腺癌危险性影响的报道见于20世纪上叶,第一个关于乳腺癌与家族史关系的大量人群研究在瑞典进行,包括2 660名妇女[7]。在该研究中,家族史成员患乳腺癌危险性比无家族史者高1.7倍。随后加拿大[4]和美国护士健康研究[8]报道的结果相似。加拿大乳腺癌研究的大样本分析表明,20%乳腺癌患者其一级亲属患乳腺癌,49%乳腺癌患者其亲属中至少有1人患乳腺癌[9]。队列病例对照研究资料表明,11%乳腺癌的患者其一级亲属患乳腺癌,而对照人群为5%[10,11]。Ciatto等[12]报道大约36%的 20~29岁乳腺癌患者的发病与单个显性易感基因有关,而80岁以上的女性患者低于1%。对40岁以前的女性乳腺癌患者的研究结果表明,大约10%的美国妇女有BRCA1基因突变[13,14],而BRCA2基因突变率降低[15]。BRCA1和BRCA2突变的大样本研究结果表明,这些基因突变在随机女性患者占2%~3.3%[9,16]。总之,从目前的资料分析,乳腺癌因遗传因素致病的发生率为5%~10%。综合文献资料表明,乳腺癌家族史对家族中女性成员患乳腺癌的影响见表22-3~5[8-27]。2.2 遗传方式与特点 1984年,Williams等[28]研究200个丹麦家系,并提出了常染色体显性乳腺癌遗传易感基因,该基因的外显率为年龄相关性。这些发现被Newman等[29]在1988年研究结果证实。目前对乳腺癌遗传因素研究资料主要来自西方白人,对其他人群了解很少,对非洲、亚洲、阿拉伯和西班牙妇女的调查结果,似乎与在白人中的表现一致,遗传性因素在这些人群中也起了重要作用。目前的研究认为,常染色体显性遗传(autosomal dominant, AD)是遗传性乳腺癌的主要遗传方式。 女性乳腺癌患者中,5%~10%的病例属于AD遗传方式传递的;30岁以前诊断的乳腺癌的患者中,36%~85%为遗传性的[30]。具有以下特征的病例提示为常染色体显性遗传的病例:①患癌倾向的垂直传播。②男性和女性都可以遗传和传播常染色体显性遗传的患癌易感性。③遗传的危险性为50%。④其他:如具有常染色体显性遗传性患癌倾向的人患肿瘤的时间通常较散发性癌症患者(指无遗传危险性的患者)发生早;患卵巢癌及其他恶性肿瘤的危险性升高;也可能增加患同一器官或不同器官多原发恶性肿瘤的危险性。与遗传性乳腺癌相关的常见疾病有Li-Fraumeni 综合征(LFS)和Cowden 综合征(CD)等。2.3 相关基因的研究已知与遗传性乳腺癌相关的基因主要为BRCA1及BRCA2等。Anderson[31]第一个提出乳腺癌的发生不是由单一的遗传因素引起的。尽管对遗传基因的研究目前已取得了一些进展,但多数研究结果表明,环境因素比遗传因素更为重要。总之,乳腺癌的家族聚集性现象,可能与遗传因素和环境因素均有关,用单一的遗传因素或是环境因素都不能圆满地解释乳腺癌在家族中的聚集倾向。相关基因研究太复杂,如有兴趣在单独发3 生育因素3.1 月经史3.1.1 初潮年龄 初潮年龄小是乳腺癌的重要危险因素。许多研究证实,初潮年龄小,患乳腺癌危险性大。认为初潮年龄在12岁以前者,比在13岁以后患乳腺癌危险性增加4倍以上。通常认为,初潮年龄推迟1年,患乳腺癌的危险性减少20%。 月经进入规律状态时间的年龄小,乳腺癌危险性大,认为月经在初潮后1年内规律者比在5年才规律者,患乳腺癌危险性大2倍。 初潮年龄处于遗传因素有关外,与少儿期的营养及饮食结构有密切联系。随着儿童期的营养改善,月经初潮逐渐提前。这一现象可能与乳腺癌发病率上升有关。3.1.2 绝经年龄 绝经年龄迟,增加乳腺癌危险性。45岁绝经比50岁绝经者,患乳腺癌的危险性减少30%~50%。人工绝经后,乳腺癌发病降低。更年期长、月经不规律时间长的妇女,乳腺癌危险性增加。研究发现,乳腺癌病例组比非病例组行经期总的时间长。月经总时间是从初潮到绝经期间的年数,从中减去妊娠和哺乳期。这期间是与性激素作用时间有关。 临床乳腺癌患者绝经前后的分布国际间是不一致的。在高发的欧美国家,绝经后诊断的乳腺癌的比例约占全部病例的2/3;而在我国,绝经前乳腺癌危险性大,绝经后乳腺癌危险性小。绝经后诊断的乳腺癌仅占全部病例的1/3。这也是我国乳腺癌内分泌治疗策略有其特点的因素之一。 行经中妇女乳腺癌发病率与高雌激素的作用有关。患乳腺癌的妇女,循环雌激素浓度比普通人高2倍。 研究结果表明,初潮年龄小、绝经年龄晚及行经年数长为各自独立的乳腺癌危险因素。3.1.3 人工绝经 卵巢切除可降低乳腺癌的危险性,卵巢切除的年龄越小,对乳腺癌发病的保护作用越大。在35岁以前切除卵巢的妇女患乳腺癌的危险性为45~54岁自然绝经妇女的1/3,这种保护作用可保持终生。但卵巢切除后给予雌激素替代治疗,这种保护作用的意义就复杂化了,需要进一步研究使用雌激素的时间与乳腺癌危险性的关系,即必须进行混杂因素控制的研究。3.2 孕产史3.2.1 初产年龄 至20世纪70年代末,多数研究结果表明,初产年龄早可降低乳腺癌的危险性,而且足月妊娠是发挥保护作用的必需条件。最早提出这一假设的是MacMahon等[88],认为初产年龄<18岁,患乳腺癌的危险性约为初产年龄≥35岁的1/3。多数研究发现,初产年龄早对任何年龄组的妇女都有这种保护作用,初产年龄越早,危险性越小;但初产年龄非常小,与初产年龄为25~29岁相比,并不会进一步降低危险性。20世纪80年代初期,随着多因素统计分析方法(logisticl 回归)和计算机软件的创立及应用,进一步的研究仍支持了初产年龄小对妇女患乳腺癌的保护作用。3.2.2 产次 产次是否为直接影响乳腺癌的因素,研究结果尚不一致。到20世纪70年代末,多数研究认为,多产次降低乳腺癌的危险性与初产年龄早相联系,仅少数研究者认为它是一个独立的保护因素。如Lilienfeld等[89]认为,产次≥4乳腺癌的危险性非常低。最近多数研究者认为,产次的确是个独立起作用的因素[90]。Leon[91]1989年进行的前瞻性研究结论是,产次≥5次与只有1次生产史者相比,危险性为0.6。同时少数研究者报道多产次的保护作用仅仅是对>50岁可能患癌的妇女有作用,对年轻者,多产次反而增加其患乳腺癌的危险性[92,93]。3.3 哺乳史 早期人们认为哺乳月数多对乳腺癌的发生有保护作用。后来很多研究结果表明,在考虑产次的作用后,哺乳的作用消失。因此,哺乳时间长不是乳腺癌的独立保护因素。近年来,又有一些研究认为,哺乳是个独立起作用的保护因素,尤其对绝经前妇女。如有人认为,泌乳>5年,可使乳腺癌的危险性降低30%。对这一问题,同样尚未取得一致的认识[94-96]。 Meng等[97]2004年报道用RT-PCR 测定15份匹配的正常与癌的细胞和组织,显示癌细胞和组织的人哺乳受体短臂与长臂的比值低,对10例乳腺癌患者测定其中8人比值低。提示人哺乳受体短臂与长臂的比值低与乳腺癌的发生有关联。3.4 婚姻 未婚是乳腺癌危险因素。事实表明,修女、独身女性、结婚迟和婚姻持续时间短的女性,乳腺癌发病高。但这方面因素有许多流行病学调查困难的因素影响,缺乏有意义的统计学资料。3.5 其他 人工和自然流产史,末次产龄或末次妊娠年龄,怀孕次数,行经时乳房胀痛,月经周期短,行经不规则等因素,均有报道与乳腺癌的危险性有程度不同的相关性,但有关这方面的研究争议比较大,尚需进一步证实。4 既往乳腺疾病史4.1 乳腺良性疾病史 乳腺良性病变(benign breast lesions,BBL)与乳腺癌发生的危险性有一定的相关性。如Colditz等[98]报道,自1980年开始,对58 520位30~55岁妇女随访至1994年,共诊断出浸润性乳腺癌患者1 761例,有乳腺良性疾病史者,至70岁时,乳腺癌发生的累积危险性增加57% (95%CI=4.3~7.3)。4.1.1 组织学特征与乳腺癌的相关性 BBL组织学表现类型与乳腺癌发生危险的相关性研究,目前研究的结论基本一致,即BBL中,组织学表现有非典型增生(atypical hyperplasia,AH)者发展为乳腺癌的危险性明显增加。患有AH的BBL的妇女患乳腺癌的危险性是没有AH良性乳腺疾病的妇女的2.5~5.3倍;有增生性病变(proliferative breast disease,PD)但非AH的妇女的危险性为1.6~1.9倍[99];如果有AH并有家族史,随后发生乳腺癌的危险性接近乳腺原位癌(in situ carcinoma),为8~10倍[100,101]。日本学者Nomura等[102]对428例BBL患者活检后应用年龄匹配(age-matched)进行队列研究,按BBL∶正常乳腺∶乳腺癌以1∶2∶2配对,中位随访8年,发生乳腺癌21例,7例发生在BBL组,4例发生在正常乳腺组,10例发生在乳腺癌组,BBL组与正常乳腺组比较,RR是3.5 (95%CI=1.03~11.9)。这种相关性仅表现在有组织学AH的BBL患者中。有AH的乳腺癌的危险性与增生的类型也有显著的相关性。有非典型导管增生(atypical ductal hyperplasia,ADH)者的乳腺癌的危险性OR为2.4(95%CI=1.3~4.5);非典型小叶增生(atypical lobular hyperplasia,ALH)的OR是5.3(95%CI= 2.7~10.4)。ALH绝经前乳腺癌的危险性 (OR=9.6, 95%CI=3.3~27.8)比绝经后乳腺癌的危险性 (OR=3.7,95%CI=1.3~10.2)更高。而ADH者与月经状况关系微弱[103]。Boyd等[104]报道,乳腺组织活检有增生(hyperplasia)RR是13.85 (95%CI=2.65~72.49),有非典型增生和/或原位癌(atypical hyperplasia and/or carcinoma in situ)的RR是9.23 (95%CI=1.66~51.48)。这种危险性增加在绝经前和绝经后的妇女均有意义。 Levshin等[13]回顾性随访分析了1982~1991年10 776例组织学或细胞学诊断的乳腺良性疾病(benign breast diseases,BBD)患者登记资料, 全组人-年(person-years)随访为60 872。随访期间发现乳腺癌35例,全部BBD患者,年龄调整(age-adjusted)的乳腺癌的发生率(1.16)较一般人群没有增加。根据形态学及细胞学诊断进行亚组分析,仅导管内乳头状瘤(intraductal papilloma)和囊肿(cyst)组发生乳腺癌的危险性增加;纤维腺瘤(fibroadenoma)、囊性增生病(fibrocystic disease)、乳头溢液(breast nipple discharge)和其他病变组乳腺癌的发生率没有增加。 Lee等[105]研究了乳头溢液细胞学表现及钼靶摄影影像学表现两者与乳腺的相关性,证明致密型乳腺及细胞学异常与乳腺的危险性有关。当控制年龄、体型指数、先前的乳腺活检、钙化、致密型乳腺的OR>50%;乳头溢液细胞学检查有细胞非典型增生表现者与细胞学检查正常的妇女比较,乳腺癌的危险性OR是4.4 (95%CI=0.9~21.5,P=0.08)。 有研究提示,乳腺囊肿内液体的K+含量、表皮生长因子(epidermal growth factor,EGF)的含量高,随后发生乳腺非典型增生及癌的危险性增加[106]。 Page等[20]研究了组织学检查有乳头顶浆分泌(papillary apocrine change,PAC)者与乳腺癌的关系,单因素分析,有此现象者随后发生乳腺癌的危险性略有增加;但结合有无非典型增生(atypical hyperplasia,AH)等其他组织学因素分析时,PAC不是乳腺癌危险性相关的因素。 辐射状瘢痕(radial scars)是乳腺良性病变不常见的一种组织学表现,研究认为,辐射性瘢痕是独立的乳腺癌组织学危险因素。Jacobs 等[11]复习了1 396例乳腺良性病变活检标本,包括活检后发生乳腺癌者255例。良性病变活检后中位随访12年, 1 396例活检标本中,有radial scars表现者99例(7.1%),其中60.6%为一处,多数为镜下所见(中位大小为4.0 mm)。无论良性乳腺病变得组织学类型如何,有这一表现者随后发生乳腺癌的危险性是没有者的近2倍(RR=1.8,95%CI=1.1~2.9)。有增生但没有AH者与没有增生者比较,有无radial scars组织学表现者,乳腺癌的危险性RR分别为3.0(95%CI=1.7~5.5)和 1.5 (95%CI=1.1~2.1);有AH者与有增生者比较,有无radial scars组织学表现者,乳腺癌的危险性RR分别为5.8 (95%CI=2.7~12.7)和 3.8 (95%CI=2.4~5.9)。4.1.2 病种与乳腺癌的相关性 BBD的类型与乳腺癌发生危险性的研究提示,乳腺纤维腺瘤、导管内乳头状瘤和囊肿发生乳腺癌的危险性增加。如意大利托斯卡纳区癌症登记资料的30~69岁 3 938例组织学诊断 (n=1 335) 或临床诊断 (n=2 603)乳腺纤维腺瘤患者,排除癌与纤维腺瘤并发或纤维腺瘤诊断后6个月内发生了乳腺癌的病例,观察随后乳腺癌的发生率。切除和没有切除的腺瘤患者,标化发生率(standardized incidence ratio,SIR)是1.38 (95%CI=1.1~1.7);经组织学确诊的腺瘤患者SIR是2.0 (95%CI=1.4~2.7);没有切除的腺瘤患者乳腺癌的发生危险性不增加 (SIR=0.97, 95%CI=0.7~1.4)[12]。对于纤维腺瘤与乳腺癌危险性的危险性研究结论基本是:有临床诊断纤维腺瘤病史者,乳腺癌的危险性没有增加,而有手术切除病理诊断纤维腺瘤病史者,则乳腺癌的危险性有轻微增加。这种现象,是流行病学统计中的“混杂因子”因素所造成的。4.1.3 与其他易感因素的协同作用 BBL与AH共存者,乳腺癌的危险性增加。Page等[107]研究了乳腺活检标本有乳头状瘤表现者随后发生乳腺癌的危险性,结果发现,乳头状瘤内或周围有AH者与没有者比较,随后发生浸润性乳腺癌的比率增加4倍;乳头状瘤外有AH或AH显著者,这种危险性更大。随后发生的乳腺癌绝大多数为同侧乳腺,且多发生在原肿瘤附近。伴有单纯增生者则无这种效应。 BBL和乳腺癌的相关性在不同的人群中不同。如有研究结果表明,乳腺AH和乳腺癌在绝经前妇女中(OR=5.9)比在绝经后妇女中(OR=2.3)有更强的相关性;研究还发现,增生性良性疾病(不论是否为不典型)与乳腺癌的相关性在自述有家族史(母亲或姐妹)的妇女中比自述无家族史的妇女中更强[108]。一个关于6项研究的荟萃分析(meta-analysis)表明,对于一个有阳性家族史(母亲或姐妹患有乳腺癌)和以前行活检治疗发现存在乳腺AH的妇女,50岁以前发展成为乳腺癌的累计危险性为19%[109]。4.2 乳腺原位癌4.2.1 小叶原位癌 长期随访发现确诊为小叶原位癌(lobular carcinoma in situ,LCIS)的妇女发展为乳腺癌的RR为6.9~12.0(表22-6)。诊断为LCIS时年轻和伴有乳腺癌家族史的妇女发展成为乳腺癌的危险性大,之后发生的乳腺癌组织学上大部分为浸润性导管癌,双侧发病机会相等。说明LCIS本身更像是乳腺癌的一种癌前病变,因此,有人认为将其称为“小叶瘤(lobular neoplasia,LN)”更合适。Bodian等[110]报道,2 000例有良性上皮增生(benign epithelial proliferative)活检标本,236例LN患者,中位随访18年。活检有LN的病例,远期随访发生乳腺癌(任意一侧)的概率大约是1/3,是一般人群的5.4倍 (95%CI=4.2~7.0);大约是有乳腺良性上皮病变(benign epithelial breast disease)的2倍 (RR=1.8, 95%CI=1.1~3.2);这种危险性显著增加至少保持20年,但随着诊断年龄的增加,RR呈下降趋势;如果2次手术有LN者,比单次手术有LN者危险性显著增加,两者的危险性分别为RR=16.1(95%CI=6.9~31.8)和RR=4.9 (95%CI=3.7~6.4)。一侧LCIS患者经处理后,对侧乳腺癌的发生率在15%以上。如Walt等[111]对250例LCIS患者平均随访93.1个月,初次治疗行乳房切除术212例,行病变切除术65例。随后发现LCIS患者对侧乳腺癌的发生率为14.8%(37/250),其中25例发生在术后第1年。所有38个随后发生的肿瘤,13个肿瘤是浸润癌(占全组病例的5.2%),13例浸润癌中11例为原发于导管癌。4.2.2 导管内癌 导管内癌(ductal carcinoma in situ,DCIS)患者接受肿块切除加放疗后5年所有乳腺癌(同侧和对侧)的发生率是13.4%,明显高于患有小叶原位癌LCIS和AH者。Page等[118] 回顾性研究可触及肿块的DCIS的自然病史资料表明,在1952年~1968年行乳腺活检11 760例,其中28例经临床检查发现的DCIS(非粉刺型)未行治疗,在随访的30年间,9例(32%)发展成浸润癌。9例中7例是发生在DCIS活检诊断后的10年内,2例是发生在10~30年,9例中4例最终死于乳腺癌。一侧DCIS患者治疗后,对侧乳腺癌的发生率较LCIS略低。Kestin等[119]报道,经钼靶摄影检查发现的172例177个乳腺DCIS,所有病例行单纯肿瘤切除活检术,31个病灶(18%)未行放疗,146(8%)个病灶进行术后放疗,前者中位随访时间为5.9年,后者为7.2年,11例随后发生对侧乳腺癌,5、10年累积发生率分别为5.1%和8.3%。4.3 乳腺癌病史 患有一侧乳腺癌的妇女对侧患乳腺癌的危险性增加3~4倍。大部分报道发展为乳腺癌的危险性每年增加0.5%~0.7%。一侧乳腺原发肿瘤确诊后生存满30年的病例,原发性乳腺癌和对侧乳腺癌发生的中位间隔时间为4年。一侧患浸润性癌和导管内癌病例患对侧乳腺癌的危险性相似[120]。最近有研究结果表明,第一次原发乳腺癌手术治疗加化疗可减少再患乳腺癌的危险性,但手术加放疗则没有此保护作用。5 其他原发癌患病史 曾患卵巢癌和子宫内膜癌的患者,患乳腺癌的危险性比较高,患乳腺癌后再患卵巢癌的危险性增加2倍,而患卵巢癌后再患乳腺癌的相对危险性RR为1.2~4.0; 患子宫内膜癌后再患乳腺癌的危险性为1.2~2.0,子宫内膜癌确诊后10年内,60岁以上的妇女易发生乳腺癌。患结肠癌、直肠癌后也有易继发乳腺癌的趋势。许多地域乳腺癌和结肠癌及卵巢癌死亡率之间有相关性。这些癌可能在个体身上或对某一地区有共同的联系。对个体来讲,可能患有其中一种肿瘤则对另外的相关肿瘤有易感性,对地区来讲,可能有共同的暴露因素存在。也有报道称,患乳腺癌后易发生急性粒细胞性白血病、唾液腺肿瘤、口腔咽喉部肿瘤、脑膜瘤、眼恶性黑色素瘤、甲状腺癌和软组织肉瘤等。这种联系机制尚不清楚。其中也有可能是与乳腺癌治疗措施有关,如放疗后引起的白血病。甲状腺癌、脑瘤和眼恶性黑色素瘤之间的联系可能与共同的激素因子有关[121-125]。6 内源性激素水平 内源性激素是乳腺癌发生于发展的关键性因素之一,但是,目前还不能通过测定体内激素水平的绝对值或相对值的变化来预测个体患乳腺癌的危险性。6.1 雌激素 雌激素中,雌三醇对乳腺癌具有保护作用,这一结论是基于20世纪70年代MacMahon等[126]对雌激素与乳腺癌的关系进行了国际间比较的流行病学研究。该研究发现尿中雌激素比率[(E3/E1+E2;E1(estrone)雌孕酮;E2(estradiol)雌二醇;E3(estriol)雌三醇)],亚洲青年人比北美青年人高而在夏威夷的日本和中国移民中的测值又介于日本人和美国人之间。有研究发现,这种雌激素比率从低发区移居到以色列的移民尿中的测值高于从高发区移来的移民。在赞比亚的非洲和亚洲妇女尿中该雌激素比率比在该国的欧洲妇女高。不同种族女性雌激素的水平比较显示,绝经前的日本妇女的测值高于绝经前的英国妇女,显示雌激素水平高与乳腺癌的发生有关联[127-130]。6.2 甲状腺素 研究报道甲状腺肿高发区乳腺癌死亡率高,后来一些研究证实了两者之间有一定的关联性。乳腺癌患者多伴有低碘血症。Smyth等[131]1993年报道,乳腺癌患者甲状腺的大小平均值比正常者大。 Kravdal等[132]1991报道产次与甲状腺癌有关联,共对1935年~1969年出生于挪威的110万妇女进行了队列观察,有976例15~54岁发生甲状腺癌,产次为1、2、3、4及其以上者与未生育者相比,相对危险性RR分别为1.13、1.30、1.39和1.45,而且对任何年龄都有作用。临床观察也表明甲状功能低下,患有甲状腺疾病的乳腺癌患者预后不良,对病情稳定的乳腺癌患者施行甲状腺手术可引起癌症突然播散。推测甲状腺癌和乳腺癌可能有共同的内源激素致病因素[133]。6.3 雄激素Bulbrook[134]发现25~55岁妇女雄激素(androgen)、雄脂酮(androsterone)和睾丸酮(etiocholane)的分泌水平低与乳腺癌高发有联系,但随后没有进一步支持的报道。Secreto等[135]进行了血及尿中雄激素水平与乳腺癌关系的病例对照研究,血清测定指标为睾酮(testosterone)、二氢睾丸脂酮(dihydrotesterone,DHT)、雄烯二酮(androstenedione)、脱氢异雄酮(dehydroepiandrosterone,DHEAS)和性激素结合球蛋白(sex hormone-binding globulin,SHBGb),尿中指标为睾酮和二氢雄脂酮(androstanediol,SHBGd)。结果表明,乳腺癌与血中睾酮和DHEAS,尿中的睾酮和SHBGd有关联。血及尿中的所有雄激素的平均值都是病例组高于对照组(表22-7),表明雄激素水平高者增加乳腺癌的危险性[136-140]。7 外源性激素的摄入7.1 乙烯雌酚Greenberg等[141]于1984年综合了12个研究报道,认为怀孕期服用乙烯雌酚(diethylstilbestrol,DES)增加乳腺癌的危险性,RR一般在1.5左右,随DES服用剂量的增加乳腺癌的危险性增加。为预防流产短期服用不会引起危险性增加,但在关键时期,如在乳腺迅速增长期,短期暴露于高剂量也可增加乳腺癌的危险性(表22-8)。7.2 口服避孕药7.2.1 危险性 目前研究的基本结论是,对于整个人群来说,口服避孕药(oral contraceptive,OC)不是乳腺癌的危险因素。Thomas等[142]对OC与乳腺癌的关系进行了回顾性调查研究,自1974~1986年通过16份病例对照研究和4份前瞻性研究,发现有OC史的妇女并没有显著增加乳腺癌的发病率。病例-对照研究比较了12年或更长时间OC者,乳腺癌的危险性略有增加,相对危险性OR是1.4(95%CI=0.8~2.4),没有统计学差异。一个关于54个研究的回顾性综述分析研究结果表明,正在使用者的OR为1.24 (95%CI=1.15~1.33),停止使用10年或10年以上者未发现有差异。此外,使用与未使用激素OC者的乳腺癌患者比较研究发现,前者诊断乳腺癌时病程偏早,提示使用者危险性轻度的增加是检出率增加所致[143]。当然,也有使用OC仅对某些人群稍微增加乳腺癌危险性的报道。Newcomb等[144]1996年报道美国大规模观察使用OC与乳腺癌关联研究结果,病例组6 751例、对照组9 311例,过去使用OC的RR为1.1,95%CI=1.0~1.2;使用者的危险性与没有使用者的危险性非常接近。使用期长短与危险性也无关联,但近期使用稍微增加。其中只是35~45岁年龄组的RR=2.0, 95%CI=1.1~3.9。第一次妊娠前或无排卵(不孕)者使用没有增加危险性。在最近使用OC者中,对非肥胖的女性(BMI<20.4 kg/m2)乳腺癌的危险性增加研究,RR 为1.7, 95%CI=1.1~2.8。 关于OC与女性健康关系的研究很多,结论也并非一致。Burkman等[145]2001年报道,研究发现短效和长效OC有非避孕的健康效应,例如,可以调整月经周期,减少月经出血量。经过使用数10年的观察发现,它可以显著减低卵巢癌的危险性达80%;子宫内膜癌的危险性达40%~50%;几乎消除了功能性卵泡囊肿。长期使用OC可以对良性乳腺病和结、直肠癌有保护作用,可以减少宫外孕和盆腔炎,可以增加骨密度减低骨折的发生。广泛研究发现,没有高血压、不吸烟健康者服用OC 没有增加心肌梗死和脑卒中的危险性,虽然使用者静脉血栓的危险性增加了3~4倍,但归因危险性很小,其中近半数还与妊娠有关。所有生育期妇女包括更年期妇女使用OC可能有很多好处,包括改善后半生的健康状况[146,147]。7.2.2 协同作用 (1)乳腺疾病与OC:有研究提示,有乳腺良性增生病史的妇女,随着服用OC时间的延长而增加乳腺癌的危险性。在绝经期前妇女有轻度的剂量/效应关系[148]。关于40岁以前患有原位或浸润性乳腺癌的犹太妇女的小组研究发现,BRCA1或BRCA2突变携带者(14/50,28%)第一次妊娠前使用OC患乳腺癌的危险性增加[149]。 (2)年龄及生育因素与OC: Thomas等[150]于1982年~1988年WHO进行了世界性肿瘤与甾体激素关系的协作研究,发现OC与乳腺癌有一定的相关性,轻度增加女性乳腺癌发生的危险性,估计相对危险度为1.15,95%CI=1.02~1.29。35岁以前服用者相对危险度为1.26;35岁以后服用者为1.12;生育者服用比不育者相对危险度略增高。 (3)地域及服用时间与OC:Thomas等[150]的资料表明,有OC应用史的妇女,乳腺癌的危险性在乳腺癌的低发区为1.24,高发区为1.07。低社会阶层比高社会阶层高。观察到第一次服用后间隔若干年不增加乳腺癌危险性,而持续服用或近期服用则增加乳腺癌危险性,在35岁以前这种趋势有所上升。在低发区还观察到首次服用OC后随停药时间的延长,乳腺癌的危险性下降。但是妇女在第一胎分娩后,服用OC时间越长,乳腺癌的危险性越高。7.3 激素替代疗法7.3.1 危险性 关于绝经后激素替代治疗(hormone replacement therapy,HRT)和乳腺癌的关系还存在争论。Kelsey等[151]引证15份病例对照研究资料,7份研究结论是绝经期服用雌激素者减低了乳腺癌的危险性,3份报道增加了乳腺癌的危险性,5份报道无关联。Brinton等[152] 1976~1980年进行的普查研究没有发现两者有何关系。同时期有6份病例对照研究探讨了绝经期服用雌激素期限与乳腺癌的关系,4份研究报道增加危险性,2份报道减少危险性,但未见剂量/效应关系(表22-9)。 进一步的分层分析研究发现,绝经后接受HRT 5年或5年以上者患乳腺癌的相对危险度为1.35(95%CI=1.21~1.49),这种危险性5年之内大部分消失;HRT增加乳腺癌发生的危险性,主要是近期应用者;与应用的持续时间有关,短期使用激素治疗停经后症状对乳腺癌的危险性很少或者没有影响,在用药5、10及15年后,乳腺癌的发生率分别增加0、0.6%和1.2%。服用本身有无卵巢对乳腺癌发生的影响可能有所不同,多数的数据显示,无卵巢者服用雌激素增加乳腺癌的危险性;而有卵巢者短期服用与乳腺癌无相关性[153,154]。 基于两组病例对照研究资料,雌孕激素联合应用的HRT比单用雌激素治疗的HRT(ERT)的乳腺癌的危险性大。其中的一项研究结果表明,联合应用HRT与不应用者比较,多变量综合OR(multivariate adjusted odds ratio)是1.24(95%CI=1.07~1.45);雌孕激素序贯治疗(OR=1.38,95%CI=1.13~1.68)比持续的雌孕激素联合应用(OR=1.09,95%CI=0.88~1.35)的危险性高,但差异无统计学意义。该研究还表明,ERT乳腺癌的危险性仅在用药≥15年才有统计学意义,当在进行病期分析时,仅与原位癌有关,而与浸润癌无关[143,155] 。Colditz等[98]报道,50~60岁时应用雌激素替代治疗者,至70岁时,乳腺癌发生的累积危险性增加23% (95%CI=0.6~4.2);雌孕激素联合应用10年者,至70岁时,乳腺癌发生的累积危险性增加67%(95%CI=1.8~13.6)。绝经后应用孕激素不增加乳腺癌的危险性。 HRT对乳腺癌发生率的影响可被其全面降低应用者的死亡率所抵消[156,157]。正像应用OC一样,患乳腺癌的HRT患者较患乳腺癌的非HRT患者诊断时病期早,这支持使用者危险性轻度的增加是检出率高的原因[158-160]。7.3.2 协同作用 HRT与乳腺癌家族史的协同性研究结论不一致,多数研究结论支持HRT乳腺癌的相对危险性RR在有无家族史的妇女中差异无统计学意义[40,155,156,161-165]。在纵向研究(longitudinal studies)发现,与大年龄组致密性乳腺(greater age-specific mammographic density)与乳腺癌危险性增加有关。随机分组对照研究激素对乳腺密度的远期影响发现,单独应用结合马雌激素(conjugated equine estrogens,CEE)乳腺密度增加仅8%;雌孕激素联合应用乳腺密度增加为19%~24%;单独应用孕激素乳腺密度增加差异无统计学意义[166]。7.3.3 HRT 者乳腺癌的临床特点 1976年,Burch 等报道了用 HRT 者的乳腺癌患者较未用者的死亡率低。20余年来,多数研究资料表明,与未用 HRT 者相比较,HRT 者乳腺癌的发病年龄稍偏早,早期乳腺癌所占比例、肿瘤细胞高分化率及肿瘤细胞雌激素受体阳性率明显增高,腋淋巴结转移率明显低,预后也较好[167,168]。O’Connor 等[169]报道,用 HRT 者与未用 HRT 者的免疫组织化学标记Bcl-2、p53 及E钙黏蛋白有差异。护士健康研究(Nurse’s Health Study)中的病例对照研究结果表明,HRT 组乳腺癌死亡的RR低于未用 HRT 组,目前用 HRT 组及既往用 HRT 组分别为0.76及0.83。上述结果可能与HRT 组有严密监测从而能发现早期病例有关。然而,来自乳腺癌普查中心的前瞻性观察,在排除监测的偏倚后,仍发现 HRT 组乳腺癌中肿瘤细胞高分化率较未用 HRT 组为高,表明 HRT 对乳腺癌的预后可能还有直接的作用。7.3.4 乳腺癌患者的HRT 由于单侧乳腺癌患者为有乳腺癌高危因素的人群,这类人群是否有HRT指征?近年来不少学者对乳腺癌患者是HRT的禁忌证提出质疑,认为乳腺癌妇女绝经后的生活质量理应受到关注,一律禁忌用 HRT 未必十分妥当。有研究报道,HRT 对他莫昔芬(三苯氧胺,TAM)及细胞毒化学治疗药物的抗癌作用没有干扰。Verheul 等[167]综合14份资料的结果显示,采用 HRT 的953例乳腺癌患者中,有59例复发(6.2%);未用 HRT 的600例中,有88例复发(14.7%),HRT 降低了复发率,改善了预后,与其他学者报道的 HRT 降低了乳腺癌患者的死亡率相一致。Marttunen 等[170]及 Beckmann 等[171]的资料表明,乳腺癌患者用与未用HRT者相比较,乳腺癌复发及对侧乳腺癌发生率没有显著差异。至少可以认为,HRT 对乳腺癌患者的预后没有明显的负面影响。美国妇产科学会的意见是,绝经后已经治疗的乳腺癌患者绝非不能考虑用 HRT,而是要慎重,需全面衡量利弊,并向患者交代有关情况。至于哪些乳腺癌患者可以用 HRT,以及何时开始,还需要探索。在关于乳腺癌患者用 HRT、设计完善的前瞻性随机试验结果发表后,可望得到明确的结论。8 环境因素 某些环境因素与乳腺癌的发生有弱的相关性,如电离辐射、某些职业(药厂工人、美容师)、氯化物[如含氯的消毒剂及杀虫剂、多氯化联苯(polychlorinated biphenyl,PCB)]和低频磁场(low-frequency electromagnetic fields)[172]等环境。Coogan等[173]通过对职业与乳腺癌关系的多参数调整研究发现,仅管理业(administrative support occupations)妇女乳腺癌的危险性增加,OR=1.15(95%CI=1.06~1.24)。8.1 电离辐射 日本广岛原子弹爆炸后,存活者的随访研究;急性乳腺炎接受放射治疗;肺结核患者采用气胸荧光细胞治疗都显示了高剂量放射线可引起乳腺癌。美国钟表制造业工人乳腺癌发生率高。这种现象可能是由于表盘上的夜光照明用的镭所发生的射线所致。动物实验也证明了这种因果关系。估计每年0.01 Gy的照射剂量可使每百万妇女中发生6例乳腺癌,与医学放射有关的乳腺癌占全部乳腺癌的1%,由于这只是通过对某些人群的研究得到的数据,实际上这只是理论上推测[174]。8.1.1 危险性 (1)原子弹爆炸区域幸存妇女乳腺癌的危险性:日本放射调查基金会(radiation effects research foundation,RERF)对广岛和长崎幸存妇女随访调查发现,电离辐射是肯定的乳腺癌危险因素,但多参数分析其危险性的大小受辐射的剂量强度、辐射的时间、接受辐射的年龄、家族史及BRCA1基因(辐射易感人群,radiation-susceptible subgroup)等因素的影响,也受月经婚育史的影响[175-178]。 (2)接受放射线检查妇女乳腺癌的危险性:通过对患结核病多次接受胸部X线透照人群调查的研究证实,暴露于电离辐射与乳腺癌的发生有肯定的相关性[179,180],Howe等[181]报道加拿大资料,对1930~1952年的31 917例肺结核患者进行随访,1950~1987年因乳腺癌死亡688人。乳腺癌的死亡率随放射线剂量的增加呈线性上升趋势 (P<0.001),在相同暴露时的年龄比较,随着累积剂量增加,乳腺癌的危险性相应的增加,这种效应可持续至暴露后5~39年,暴露后40~57年,这种效应呈现下降趋势。Bone等[182]对1980~1993年因脊柱发育畸形多次接受放射检查的儿童资料回顾性分析,发现乳腺癌的危险性较一般人群增加2.1%,认为放射检查的致癌性是微弱的。 (3)接受放射治疗妇女乳腺癌的危险性:通过对接受放射治疗Hodgkin病(HD)患者的人群调查研究同样证实,暴露于电离辐射与乳腺癌的发生有肯定的相关性。高剂量(对乳腺癌患者,40 Gy是中等剂量)照射颈和(或)胸部治疗10~16岁HD 病患者,有相当高的随后发生乳腺癌的危险性。对16岁HD 病患者用放射线治疗比对40岁患者治疗随后患乳腺癌的危险性增加35%。与放疗相关的乳腺癌大多数(85%~100%)是发生在照射野内或照射野的边缘[183-185]。Bhatia 等[183]随访1 380儿童HD患者,88例患第2恶性肿瘤,是一般人群的4.4倍。其中乳腺癌是最常见的实体瘤(SIR=75.3,95%CI=44.9~118.4);随访至40岁,女性患者乳腺癌的发病率接近35%(95%CI=1.74~5.26);HD发病年龄为10~16岁与<10岁比,RR=1.9;放射治疗剂量20 Gy与<20 Gy比,RR=5.9。 斗篷野(mantle field,是治疗HD常用的放射治疗计划)或远期生存的HD患者,乳腺癌的发病率上升。Tinger 等[186]报道,1966年~1985年152例HD患者接受斗篷野放疗, 所有病例至少随访5年,随访期间发生乳腺癌10例,其中8例发生在外上象限(与腋区照射有关)。经多参数综合分析,乳腺癌的发生率与腋区接受的放射剂量有关,早年 (1966年~1974年) 治疗的病例,由于放射技术与放射设备的限制,乳腺接受的辐射剂量大,乳腺癌的发病率高;随着放射治疗技术的提高与放射治疗设备的改进,近年来(1975年~1985年)腋区放射治疗而累及乳腺的辐射剂量显著的降低,中位随访13年乳腺癌的发病率没有提高。Green 等[187]报道,1960年~1989年诊断的≤20岁的HD患者182例, 28例在诊断HD后中位随访14.93±8.09年(2.65~29.88年)时发生了继发恶性肿瘤(second malignant neoplasms, SMNs),在诊断后的30年,SMN累积发生率是(26.27±6.75)%。最常见的肿瘤是甲状腺癌、乳腺癌、非色素性皮肤癌、非HD(NHL)和白血病。 良性疾病放射治疗对乳腺癌危险性也有相应的影响。Lundell 等[188,189]报道,1920年~1959年9 675例患皮肤血管瘤的婴儿接受低/中剂量的放射治疗,接受第一次放射治疗时的中位年龄是6个月,乳腺原基接受的中位剂量是0.39 Gy (0.01~35.8 Gy),1958年~1986年发生乳腺癌75例,乳腺癌的危险性与放射剂量有关,乳腺接受中位放射剂量是1.5 Gy时,SIR是1.24(95%CI=0.98~1.54)。这种效应与接受放射时的年龄或卵巢接受的放射剂量无关,与暴露后的随访时间有关,暴露1 Gy后≥50年,ERR(excess relative risk)是2.25(95%CI=0.59~5.62)。进一步随访分析了1958年~1993年17 202例血管瘤婴儿接受放射治疗的临床资料,主要的放射源为镭(226Ra),乳腺的受量中位剂量是0.29 Gy (0.01~35.8 Gy),随访期间发生乳腺癌245例, SIR为1.20 (95%CI=1.06~1.36)。 20世纪20~50年代,由于对放射线致癌的危险性认识不足,当时曾对一些胸部非乳腺良性疾病,如痤疮、癣、胸腺肥大及乳腺良性疾病进行放射治疗。对这些病例进行回顾性研究,可以了解放射线与乳腺癌的关系。Mattsson 等[190,191]将1925年~1954年1 216例(中位年龄40岁)乳腺良性疾病接受放射治疗[放射治疗者放射中位剂量是5.8 Gy(0.003~50.1 Gy)]患者的临床资料进行回顾性分析,与同期1 874例(中位年龄 36 岁)乳腺良性疾病没有给予放射治疗患者的临床资料进行对比分析。接受第一次放射治疗后至少随访至60岁。两组随访期间发生乳腺癌分别为198和101例,辐射相关的乳腺癌的危险性RR为3.58 (95%CI=2.77~4.63);这种危险性与接受放射的剂量有关;第一次暴露25年后危险性相对地降低;第一次暴露时的年龄>40岁危险性相对地降低。 乳腺在妇女一生中有对放射线敏感期,这个时期刚好是在初潮年龄,即10~19岁。该期是乳腺迅速发育期, 亦即妇女初产前期。急性乳腺炎放疗后增加乳腺癌的危险性,表明授乳期也是乳腺对放射线的敏感期。20世纪70年代末,认为10岁以前乳腺受放射线照射不增加乳腺癌的危险性,20世纪80年代末的研究结论是10岁以前乳腺受放射线照射同样增加乳腺癌的危险性,直到乳腺发育正常后的初期,表现出超危险性;第一次妊娠期暴露于射线的危险性比在此之前和之后要高;未生育妇女,乳腺暴露于射线而产生乳腺癌的危险性比曾生育妇女高。总的来讲,乳腺处于有丝分裂期如月经期和妊娠期对放射线敏感[192]。 另一个重要发现是低剂量多次暴露射线有累积作用,多次小剂量暴露的危险性与相同剂量一次暴露的危险性相同,而且射线的作用表现持久,可长达30~40年,剂量与效应之间是否有线性关系尚存在争议,但不能排除,因低剂量多次照射的观察研究对象很少。关于乳腺暴露射线潜伏期的研究结果表明,估计最短潜伏期为5年,一般研究结论为10~15年。年轻人受照射后产生乳腺癌的潜伏期比老年人长。 近20年来乳腺钼靶摄影检查技术得到迅速的普及,在高发区对早期发现乳腺癌、降低乳腺癌的死亡率意义是肯定的。然而,对乳腺癌高危人群进行钼靶摄影检查是否增加这种危险性尚无定论。对≤35岁的妇女和低发区,一般不提倡进行每年1次的乳腺钼靶摄影检查[193]。8.1.2 协同作用 电离辐射致乳腺癌的危险因素在遗传性乳腺癌易感妇女中的意义尚不清楚。小组研究资料表明,有阳性家族史患乳腺癌危险性增高者17名妇女中12人X线诱导的DNA损伤不能得到完全修复,而对照组19人中仅有6人(OR为5.2,95%CI=1.04~28.57),提示乳腺癌是机体由遗传易感性与放射线产生诱导效应共同作用的结果[158,194]。 体外试验表明,BRCA1和BRCA2可能在X线诱导的DNA修复中发挥作用。缺乏BRCA1蛋白的小鼠细胞表现出缺乏修复氧化造成的DNA损伤(一种由离子射线造成的损伤)的能力,并且暴露于放射线之后生存期缩短。缺乏BRCA2蛋白的人肿瘤细胞不能修复放射线诱导的DNA突变,但是携带变异的或者正常的BRCA2基因拷贝的细胞能够正常修复。这些初步的研究结果表明,放射敏感性增高会导致BRCA1和BRCA2突变携带者患乳腺癌的易感性。 放射敏感性也在Li-Fraumeni综合征(LFS)中有所表现,该类患者患多原发恶性肿瘤的危险性大大增高(第一原发肿瘤确诊后30年确诊第二原发肿瘤的累计可能性为57%)。 电离辐射与接受辐射时的年龄关系的研究发现,对绝经前乳腺癌,中/高水平的暴露与电离辐射乳腺癌的 SIR 是1.3 (95%CI=0.7~2.5);对绝经后乳腺癌低或中、高水平的暴露与电离辐射乳腺癌的 SIR分别为1.2 (95%CI=1.1~1.3)和1.4(95%CI=1.1~1.8)[43]。8.2 低磁场环境 长期暴露于低磁场环境似乎可增加乳腺癌的危险性。挪威对暴露于50 Hz磁场(magnetic fields)人群进行调查,暴露的剂量时间用两种方法进行评价。第一种方法是小时/每周暴露于0.1 microT的磁场环境;第二种方法是依据人口普查有暴露于低磁场环境的工种。结果第一种方法低磁场环境与乳腺癌的RR是1.14 (95%CI=1.10~1.19);第二种方法则RR是1.08 (95%CI=1.01~1.16);<50岁与≥50岁的妇女,相同暴露的条件下RR分别为1.20 (95%CI=1.11~1.29)和1.12 (95%CI=0.98~1.28)[195]。8.3 化学因素 化学暴露对乳腺癌危险性影响的研究受一定的限制,尽管有些研究提示有机氯化物(如某些氯化物的杀虫剂)可能与乳腺癌危险性的增加有关,而一些病例对照研究没有证实[196-200]。某些氯化物具有弱的雌激素样活性可能是影响乳腺癌危险性的原因。因此,美国分别在1972年和1977年禁止生产应用二氯二苯三氯乙(dichloro-diphenyl-trichloroethane,DDT)和多氯联二苯(polychlorinated biphenyls,PCBs)。染发对乳腺癌的影响研究发现,由于一些暂时性或永久性染发液可引起实验细菌发生突变,因此,染发是否为乳腺癌的危险因素为人们所关注,研究结论不一致,多数研究没有发现两者之间存在联系,少数研究发现使用10年以上者增加乳腺癌的危险性。但因为染发液多种多样,其化学成分不一,使用者很难知道其中的化学成分,也很难回忆用过哪几种染发液和每种使用的时间,目前的研究多为将各种染发液混合统计分析,此类研究设计尚需进一步完善。2002年Zheng等[201]调查了608名已经确诊为乳腺癌,并已经开始给予治疗的患者,调查其染发的情况,并与609名同龄的健康女性进行了对比。结果显示,在暂时和长期应用染发制品与乳腺癌的发生之间并没有相关性。在研究中发现使用半长期染发制品的女性中,乳腺癌的发病危险会有轻度上升,上述差异在统计学上还不具备显著意义。另外,女性使用染发剂频率、应用时间的长短、开始使用的时间都不构成乳腺癌的发病危险。并未发现使用染发剂与乳腺癌的发病之间存在什么相关性。认为个人使用染发剂不是导致乳腺癌发病的危险因素。8.4 其他环境因素 芬兰通过大组人群和乳腺癌患者的调查,对乳腺癌与环境和职业暴露等因素与乳腺癌危险性关系的研究发现,暴露于中/高水平石棉和手工制造玻璃光纤的环境,SIR为 1.3 (95%CI=1.1~1.7)[53]。9 生活方式相关的因素9.1 饮食因素9.1.1 脂肪动物 实验表明,给动物高脂饮食,不管这些动物原先有无乳腺癌,都使乳腺肿瘤发病率增加,而且增加饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸在饮食中的含量都有相应的效应。这与饮食中其他成分和总热量无关。病例对照研究结论不一致,有的显示脂肪与乳腺癌有弱的关联,有的则显示没有关联。1979年Gray[202]报道的世界部分国家和地区乳腺癌死亡率与平均日脂肪消耗量的关系见图22-1。但对其研究的各国脂肪摄入量的代表性有疑义。法国南部进行了病例对照研究,乳腺癌组409例,对照组515例。通过饮食对比分析表明,总脂肪摄入的相对危险性为1.6,95%CI=1.1~2.2。其中,单一饱和脂肪酸相对危险性为1.7,95%CI=1.2~2.5,饱和脂肪酸的相对危险性为1.9,95%CI=1.3~2.6[203-205]。Zaridze等[206]于1991年在前苏联进行的病例对照研究则没有发现饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸与乳腺癌的危险性有关联,而多不饱和脂肪酸对绝经后妇女倾向有负相关。London等[207,208]进行病例-对照研究的结果不支持摄入特殊脂肪酸,尤其是不饱和脂肪酸(polyunsaturated)和反式脂肪酸(trans fatty acids)是乳腺癌或乳腺良性病变的重要危险因素。Howe等[209]对12个国家进行的病例对照研究进行了综合分析,认为脂肪主要与绝经后妇女乳腺癌的危险性有关联。由于饮食成分复杂,准确确定人每日不同类脂肪的摄入量尚难做到,对照研究存在的偏性难以克服,所以其结论尚难以令人信服,类似从高发区移到低发区居民的饮食成分逐步改变一样,可能需2~3代人方可看出效果,需25~50年。对降低脂肪含量的干预研究尚需很长时间方可得出结论[210-212]。 乳腺癌发生率高的美国居民的饮食构成与乳腺癌发病率低的中国居民饮食构成的对比分析发现,总的脂肪每人每日消耗量,美国人是中国人均2.5倍。从两国恶性肿瘤构成谱比较可以看出,美国肺癌、前列腺癌、结肠癌及乳腺癌高发,而中国这几种肿瘤相对低发。移居美国的中国移民第二、三代后裔,这些低发肿瘤逐渐增加,可能与移居后饮食成分逐步改变有关。 低脂饮食可能通过激素机制影响乳腺癌的危险性。例如,有研究报道,西方妇女肥胖和高脂/低纤维饮食与雌激素水平升高有关,而雌激素升高与乳腺癌的发生有关,其机制是肥胖和高脂/低纤维饮食刺激胰岛素抵抗(insulin resistance),导致雌激素生物利用度水平增加。过量胰岛素对近绝经期妇女(>40岁)瘤前病变(pre-neoplastic lesions)刺激发展的作用与雌激素有协同作用。纤维素相关的营养素的摄入可降低胰岛素的抵抗,从而降低循环中雌激素水平[213-215]。Goodwin 等[216]研究了不同患者[①没有上皮增生 (n=102)、②不伴非典型的增生(n=53)、③非典型增生或原位癌 (n=53)、④淋巴结阴性的浸润性乳腺癌(n=102)]4组病例与胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三脂的关系,发现腋淋巴结阴性浸润性乳腺癌组的妇女甘油三脂的水平[(0.94±1.04) mg/mL]比没有上皮增生组[(0.83±1.04) mg/mL]高,P=0.03,这一相关性经过年龄、体型、血脂、生育史、家族危险因素及先前良性乳腺疾病史等调整,是一独立的乳腺癌危险因素。9.1.2 对乳腺癌有保护作用的饮食 高低发区饮食成分对比分析及病例对照研究分析表明,其中鱼类蛋白及维生素D可能对乳腺癌有保护作用。如日本人平均每周摄入鱼蛋白为1 000 g,每日摄入的维生素D为800~1 000 U,远远超过北美人的水平。β-胡萝卜素、维生素C、纤维素、单糖与多糖、钾、钙、镁等均对乳腺癌有一定的保护作用。如Tavani 等[217]对≤40岁的妇女激素与生活方式与乳腺癌的关系进行对比研究,结论是新鲜蔬菜与β-胡萝卜素的消费量与乳腺癌的发生率呈负相关,高低消费者比较,OR分别为0.57和0.67。 最近有不少报道关于微量元素对很多种肿瘤有预防作用的报道,但一项研究在39 876例妇女中,β-胡萝卜素与安慰剂对2年内乳腺癌发病率的影响没有差异。摄入高叶酸食物、β-胡萝卜素、维生素A和C可抵抗乙醇与乳腺癌的相关性[218-221]。 Iscovich等[222]用病例对照专门研究了整个饮食谱对乳腺癌的影响。研究的饮食种类很多,有肉类、蔬菜、水果和饮料等,研究结果证明,食物中有肉类、煎蛋、黄油、奶酪、谷物、甜食和动物脂肪等可增加乳腺癌危险性。减少乳腺癌危险性的食物有绿色蔬菜、水果、鲜鱼和乳制品。 对于饮食成分的研究,流行病学和实验研究提示,植物雌激素似乎对乳腺癌的发生有一定的保护作用。植物雌激素主要包括异黄酮(isoflavone)和木酚素(lignan)两大类。通常植物雌激素指大豆异黄酮,其主要成分是三羟异黄酮(genistein,染料木黄酮)、二羟异黄酮(daidzein,黄豆苷原)和6-甲氧基大豆素(glycitein)[223]。他们大多以无活性的前体形式存在于植物中,异黄酮主要存在于豆类作物(大豆及其制品中含量最高)和齿状植物(如苜蓿和三叶草)中。木酚素是植物细胞壁中木素形成的基础,分布于富含纤维的种子植物如油籽、全豆和谷糠中,以亚麻籽中含量最丰富。亚洲传统饮食中大豆异黄酮含量高,而北欧饮食以木酚素为主。 食物中的异黄酮与葡萄糖结合成糖苷。大豆的主要糖苷是染料木苷(genistin)、黄豆苷(daidzin)和6-甲氧基大豆素,经胃肠道菌群水解脱掉葡萄糖基,分别形成染料木黄酮(genistein)、黄豆苷原(daidzein)和glycitein。水黄酮进一步代谢为对乙苯酚,黄豆苷原则分解为二氢黄豆苷原(dihydrodaidzein)、去甲基安哥拉紫檀素(DMA)和雌马酚(equol)。木酚素的主要成分是开环异落叶松树脂酚(secoidsolariciresinol)和鸟台树脂酚(metairesinol),经肠道微生物酵解转化为肠内脂(enterolactone)和肠二醇(enterodiol),经肠肝循环被吸收到肝脏,大部分与葡萄糖醛酸结合,小部分与硫酸盐结合,最后大多由肾脏排出体外。 体外实验研究发现,体外植物雌激素对乳腺癌有保护作用。流行病学调查发现,日本及其他亚洲国家与西方国家比较,乳腺癌的死亡率偏低的因素之一可能与植物雌激素的高消费量有关。经气相色谱法检测尿中异黄酮和木酚素的排泄量,发现日本人尿中异黄酮水平高,是其他国家的 5~100 倍,而芬兰人尿中木酚素的水平高于日本和美国[224]。 植物雌激素对乳腺癌的保护作用可能的机制有:①雌激素和抗雌激素样作用:植物雌激素是杂环多酚类化合物,结构与 17β-雌二醇相似,带有2个或3个芳香环,每一个环上都有一个羟基取代[225]。植物雌激素可与雌激素受体(ER)结合,发挥微弱的雌激素效应,其活性相当于雌二醇的 1×10-5~1×10-3;也可与雌二醇竞争性结合雌激素受体,发挥雌激素拮抗作用。另外,体外实验显示,植物雌激素对 ERβ 的亲和力高于 ERα,尤其是三羟异黄酮对 ERβ的亲和力与 17β-雌二醇相同[226]。②抑制 5α-还原酶活性:动物实验已证明,雄激素对乳腺癌细胞的生长有一定的作用。5α-还原酶可使睾酮转变为活性更强的双氢睾酮(DHT)。③抑制酪氨酸蛋白激酶的活性:研究发现,生长因子与细胞核表面的受体结合能激活受体本身固有的酪酸蛋白激酶(PTK)活性,调节细胞的增生与凋亡。体外实验证实,三羟异黄酮是一种有效的 PTK 抑制剂,其 IC50 为 7.4~22.2 μmol/L,对表皮生长因子受体(EGFR)的PTK活性具有强抑制作用,IC50 为 2.6 μmol/L,并存在剂量-效应关系,1 mg/g 浓度的三羟异黄酮使 EGFR 酪氨酸磷酸化降低 50%,这提示三羟异黄酮可通过抑制 EGFR 的 PTK 活性阻止细胞增生[227]。④抑制细胞增生和血管形成:肿瘤的生长和转移,新血管形成是一个关键的因素。Fotsis 等[228]发现,异黄酮成分能抑制血管内皮增生,其中三羟异黄酮的作用最强,体外抑制血管内皮细胞增生和血管形成的 IC50 分别为 5和150 μmol/L,并能抑制多种肿瘤细胞的扩增。作用机制可能为抑制表皮生长因子受体的 PTK 活性,减少 S6 激酶的活性,或抑制拓扑异构酶Ⅰ和Ⅱ的活性。有研究结果表明,三羟异黄酮抑制细胞增生与细胞周期 G2/M 停止有关。三羟异黄酮显著抑制 CyclinB1,诱导 cdk 抑制剂 p21。用三羟异黄酮处理的细胞,p21 和 cdc2 的结合增强,cdc2 和 cdk2 激酶活性相应下降,而 cdc2 和 cdk2 的表达不变,还诱导 p21 启动子的活性[229]。另外,三羟异黄酮的生物前体可降低抗凋亡蛋白Bcl-2 水平,改变 Bcl-2/bax 比例,诱导凋亡[230]。⑤抑制拓扑异构酶的活性:拓扑异构酶Ⅱ参与 DNA 的转录、复制和细胞有丝分裂。Ji 等[231]研究结果表明,三羟异黄酮是通过 DNA-拓扑异构酶Ⅱ复合物抑制细胞生长的。此复合物可使 DNA 的双链或单链断裂。Mitchell等[232]研究发现,三羟异黄酮和和二羟异黄酮抑制 LNCaP 和PC-3细胞增生的同时,可造成 DNA 损伤。⑥促进性激素结合球蛋白的合成:体外实验表明,肠内脂、三羟异黄酮、二羟异黄酮和雌马酚促进 HepG2 肝癌细胞系合成 SHBG,其中二羟异黄酮和雌马酚能升高细胞内外SHBG的水平,而三羟异黄酮只升高细胞内 SHBG 的水平,与雌二醇的作用相似。9.2 吸烟 吸烟与乳腺癌的关系文献报道的结论不一致,癌基因代谢的异质性可能是其原因之一。有些研究提示,吸烟的危险性受N-乙酰基转移酶-2等位基因多态性(N-acetyltransferase 2 genetic polymorphisms,NAT2)的影响[172]。Marcus 等[233]病例-对照研究探讨20~74岁妇女(病例864例,对照790例)乳腺癌相关的病因学,结果显示,10~14岁开始吸烟者,乳腺癌的危险性略增加(OR=1.5,95%CI=0.9~2.5);出生后至18岁生活在吸烟环境[environmental tobacco smoke,ETS](被动吸烟)的家庭中,OR=1.1(95%CI=0.9~1.3)。 而另有研究,乳腺癌的危险性与NAT2水平无关。吸烟状况(从不吸烟、过去吸烟、目前吸烟)、吸烟持续时间、每日吸烟的量与NAT2水平无关。相反的研究结论是,吸烟,尤其是当前吸烟者,纤维腺瘤的发病率降低[234,235]。9.3 饮酒 流行病学调查发现,饮酒似乎与乳腺癌的发生有一定的弱相关性。但因饮酒类型、量的等级划分不同,其结果也不一致,有些研究认为开始饮酒的年龄小与乳腺癌的危险性有联系。病例-对照研究提示,乙醇的消费可增加乳腺癌的危险性,RR 是1.3~1.6(95%CI=1.1~2.0)。在89 538名美国护士的队列研究中,4年后有601例诊断为乳腺癌,患乳腺癌的护士中,每周喝3~9杯(drinks),即每日消费5~14 g 乙醇[236-239]。Colditz等[98]报道,自18岁每天饮酒者,至70岁时,乳腺癌发生的累积危险性增加7% (95%CI=0~13)。Marcus 等[233]病例-对照研究探讨20~74岁妇女(病例864例,对照790人),10~15岁开始饮乙醇饮料,OR=1.1(95%CI=0.6~1.8)。Zaridze等[206]在莫斯科的研究结果表明,饮酒与绝经前妇女乳腺癌的危险性无关联,对绝经后的妇女则增加危险性(OR=3.19,95%CI=1.37~8.36)。Ferraroni等[240]在意大利北部进行的研究结果表明,饮酒量每日≥24.35 g,OR为2.1,95%CI=1.1~2.9。Hiatt等[241]在美国进行的前瞻性研究结果表明,日饮酒量5~15 g,RR为1.5~2.0。Rosenberg等[242]在加拿大进行的607例乳腺癌病例与1 214名邻居对照研究结果表明,近期饮酒量与乳腺癌的危险性无关联。近些年的研究结果表明,少量饮酒(偶尔饮酒)不影响乳腺癌的危险性,中度饮酒(每日少量)轻微增加危险性,但大量饮酒增加危险性[243]。生物学研究认为,乙醇影响细胞膜的通透性,其代谢产物对乳腺有刺激,但至今尚未确定由酒引起的乳腺癌归因危险性有多大,是乙醇本身作用还是酒中的其他成分起作用。10 其他危险因素10.1 体型与体质量 体型与乳腺癌的相关性尚无公认的结论,体型的测量指标包括体质量、体质量与身高比率等,但没有发现其中哪一项指标为最好的指示标准,可能与这些指标之间密切相关所致。对绝经前后的妇女单独分析发现,绝经后妇女体型与乳腺癌危险性有关联,而绝经前则无相关,少数研究甚至发现呈负的相关性。Tavani 等[217]研究的结论是,体质量指数(body mass index)与乳腺癌的危险性呈负相关,≥30 kg/m2 与<30 kg/m2 比较, OR=0.51 (95%CI=0.26~0.97)。关于体型与年龄的关系,资料显示,在年龄<50岁时,无论体质量多少,多么肥胖,对乳腺癌几乎无影响,但年龄到60岁以后,体质量每增加10 kg,乳腺癌危险性增加80%。是体质量影响乳腺癌危险性,还是脂肪过量影响乳腺癌危险性,现在还不十分清楚。对于脂肪的周边性和中心性分布与乳腺癌危险性之间是否有联系目前尚不清楚。对于身高与乳腺癌危险性之间的联系也没有一致的结论[244-246]。10.2 乳腺密度类型 研究发现,钼靶摄影乳腺X线形态类型与乳腺癌的危险性有关,致密性乳腺患癌的危险性相对高。如果75%或更多的乳腺实质呈致密性(high-density parenchymal patterns),患乳腺癌的危险性增加4~6倍[247-249](详见相关章节)。10.3 种族与宗教信仰 有研究提示,乳腺癌的发病率与死亡率也与文化背景、种族及人种(race, ethnicity)和社会经济状况等有关。描术性流行病学研究结果表明,不同地区比较,乳腺癌以白种人高发,而这可能有环境因素的作用,但在同一社会环境中,如美国白人比黑人高发。以前认为这与种族差异有关,但近年来从乳腺癌发病率的观察表明,这种观点难以解释两者的发病率曲线交叉现象(≤40岁的黑人发病率超过白人,而>40岁的白人则超过黑人)。Krieger[250]对美国旧金山1979年~1981年发生的4 259例白人和405例黑人乳腺癌的社会阶层分析表明,40岁以下有工作的妇女,黑人与白人比为1.08(95%CI=0.74~1.56),没有工作的妇女,黑人与白人比为1.96(95%CI=1.17~3.26);在40岁以上,两种情况黑人与白人的比率分别为0.78(95%CI=0.68~0.89)和0.98(95%CI=0.78~1.23),表明从事工作的妇女中,白人显著高于黑人,即白人妇女在高社会阶层占的比例高于黑人妇女,说明种族和社会阶层高低可能潜在着某些乳腺癌的危险因素。如有人认为,40岁以下美国黑人妇女流产率高,服用OC的百分比高,估计为40%,而白人人均为20%。 黑人比白人乳腺癌的发病率低,但黑人妇女的乳腺癌诊断时的病期较白人晚,预后差。1986年~1993年黑人与白人的乳腺癌患者相比,局限期病变(localized disease)是49%对60%。对于该类病变,两者的5年生存率分别是89%和97%;对有淋巴结转移的区域性病变(regional disease)分别是61%和77%;对于有远处转移的病例(distant disease)分别是21% 和16%。相似的预后差异也表现在西班牙族妇女。对于这一现象的解释,认为与社会经济状况、受教育的水平、普查开展的状况及治疗水平有关[251-255]。另外,文化程度与乳腺癌没有直接的联系[256-258]。 宗教信仰与乳腺癌的发生率研究的结论不一致,这种不确定的、微弱的种族与乳腺癌的相关性原因,可能是生育或者其他已确定的乳腺癌的危险因素未经控制混杂因子的研究造成的。10.4 器官移植 器官移植者(长期应用免疫抑制剂)乳腺癌的发病率是否增加尚不肯定。Campbell等[259]1987~1996年例12~47岁的妇女接受器官移植,没有乳腺疾病史,移植术后至少1年,所有患者联合应用3种免疫抑制剂(cyclosporine, steroids and azathioprine),中位随访(4±1.2)年(1~6年), 21例(24%)中位年龄(38±10)岁,乳腺钼靶摄影检查发现、病理证实的纤维腺瘤9例,纤维囊性病4例,低度恶性叶状囊肉瘤1例,T-细胞淋巴瘤1例,随访期间没有发生乳腺癌。研究的结论是,短期免疫抑制药物的应用不增加乳腺良性病变的发生率,与同年龄的人群发病率是一致的。10.5 病毒 1939年Bittner等发现患乳腺癌小鼠乳汁中存在一种致癌物质,并可通过乳汁传给下一代。后来从这种乳汁中分离出一种RNA病毒,称小鼠乳腺癌病毒(MTV),这种病毒在电子显微镜下属B颗粒,直径80~110 μm,偏心位的核样体较中心位的多见,病毒表面有许多规则的突出物。1950年Gross等从有乳腺癌家族史的妇女乳汁中发现类似颗粒,以后又在人乳腺癌患者乳汁中及人乳房恶性肿瘤中均发现有属于B颗粒的RNA病毒。此种颗粒正常妇女和乳腺癌患者乳汁中的阳性率分别为5%和39%。1972 年Axel等报道在乳腺癌小鼠乳汁中和乳腺癌妇女乳汁中发现了一种依赖RNA的逆转录酶,而这种逆转录酶只能在有B颗粒的乳汁中发现。1971年Gharney等发现乳腺癌患者血清中有中和MTV的抗体,由此推测病毒为乳腺癌的病因。从目前的研究看,即使是有乳腺癌病毒,鼠乳腺癌病毒要诱导肿瘤发生也必须有雌激素作用作为前提条件。小鼠乳腺肿瘤病毒到底会不会传染人尚需进一步研究[260]。 10.6 性格与精神因素 精神紧张、压力过大和精神刺激与乳腺癌的相关性是目前非常重视的研究方面。在动物实施中,给实验鼠接种乳腺肉瘤细胞,一组置于正常的安静、舒适的环境饲养,另一组则置于可致使其精神紧张的环境(不断给予燥音、惊吓刺激)饲养,后者乳腺肿瘤的发病率明显高于前者,且患瘤鼠的存活时间显著短于前者患瘤鼠的存活时间。在人类,如此研究是不可能的,但通过乳腺癌患者主诉,似可领略到精神刺激的意义(患者常主诉其在患病前半年至1年以上,曾有来自家庭或社会的重大精神刺激事件)。进一步证实心理精神因素对癌症发生率影响的意义,需要广泛的、合理的病例对照研究予以证实[260]。10.7 其他 影响激素状况的其他生活方式可以影响乳腺癌的危险性,如锻炼(阻止排卵周期)和绝经后体质量增加等。积极的锻炼可以降低乳腺癌的危险性,尤其对年轻的经产妇女[261,262]。挪威一项对25 000名妇女的前瞻性研究结果表明,每周从事重体力劳动或进行锻炼时间≥4 h 的妇女乳腺癌的危险性降低,在绝经前妇女、体质量正常或稍低于正常体质量的妇女降低的更为突出[263]。 总之,我们对于妇女群体乳腺癌的危险因素有大概的了解,但对于妇女的个体,“我是否会得乳腺癌?”、“我为什么得了乳腺癌?”,是没有肯定的回答的。
随着社会的不断进步,人们的经济、文化生活水平不断提高,对“病愈”概念的理解有了明显的变迁。当今,人们要求医疗活动不仅是除去机体的疾病,同时要求最大限度的降低致残率,最大限度的使患者重新进入原有的生活规程(即进入原有的社会及家庭角色)。也就是说,医疗实践的最终目的,必须是生理上的康复加心理上的康复。作为肿瘤医疗队伍的成员之一——护士,在癌症患者治疗的全部过程中,发挥了越来越大的作用(由于乳腺癌患者的心理护理有专章介绍,关于乳腺癌临床的各个阶段的心理护理不再赘述)。1 围手术期临床护理1.1 术前护理1.1.1 手术方式选择 外科手术治疗为乳腺癌综合治疗的主要手段和最重要环节。乳腺癌手术治疗的发展经历了4大历程:即19世纪末的Halsted根治术,20世纪50年代的扩大根治术,20世纪60年代的改良根治术,20世纪80年代以来的保留乳房手术。 当今,是在保证远期疗效的前提下,乳房切除与乳房保留治疗的手术方式并存的个体化治疗模式。在乳腺癌患者的手术前,护士应对患者的病情、社会地位、经济状况和心理状态等有充分的了解,以便在术式选择上,起到医生与患者之间的桥梁作用,使术式选择与病期、患者的心理愿望及手术者的经验等达到最佳的统一,这是术前护理工作最为重要的内容。1.1.2 手术条件的准备 (1)手术承受能力的评估:术前护理工作就是协助医生对患者的手术承受能力做出正确的评估,美国麻醉医师协会(ASA)对手术患者病情估计分级见表82-1[1]。我国将患者的全身情况归纳为2类4级,见表82-2[1]。 总的说来,因手术耐受力而限制对乳腺癌患者手术治疗的情况是较少的,尤其是近年来乳腺癌有发病年龄以及检出提前的趋势,老年患者的比例越来越低。加之乳腺癌手术对全身生理的干扰较少,多数患者均能较好的耐受手术。另一方面,近年来糖尿病及心脑血管病的发病率上升,发病年龄提前,因此,不应忽视对重要生命器官如心、脑、肺、肝和肾等功能的检查,以免漏诊相应的伴发症。 (2)纠正可能存在的伴发症:完善手术前的各项检查,积极治疗慢性疾病,使相关脏器的检查指标尽早达到手术治疗的要求。1.1.3 术前的护理准备工作 (1)皮肤的准备:各种需行腋淋巴结清除的术式,应剃去腋毛。拟行卵巢切除者,应将阴毛剃至耻骨平面以下。需取植皮术者,应剃去供皮区域皮肤汗毛。有乳头凹陷者,应提起乳头,以松节油揩净,再以75%乙醇擦洗干净。如有乳头糜烂或肿瘤破溃者,术前应行清洁换药5~7 d,使破溃的局部炎症得以控制。如行乳房重建者需对组织供区进行皮肤准备。 (2)胃肠道准备:手术前1 d晚上进半流质饮食,饭后(术前12 h)禁饮食,禁饮水4~6 h。 (3)术前嘱患者训练卧床大、小便及深呼吸动作,训练有效咳嗽及床上翻身。测量患者胸围,准备好合适的胸带。 (4)术前用药:术前晚安定10 mg肌肉注射或口服安定5 mg。术前30 min肌肉注射鲁米那钠0.1 g,并肌肉注射东莨菪碱0.3 mg或阿托品0.5 mg(有高血压者,改用654-Ⅱ 10 mg,肌肉注射)。 (5)尿管的安置:如行根治性乳房切除术式,术日晨应置尿管,如行乳房单切或保留乳房治疗的术式,则不置尿管。 (6)抗生素使用原则:对不伴有破溃等易发生感染因素者,术前不应使用抗生素,但对肿瘤区有破溃、炎性乳腺癌或有其他潜在感染因素者,宜酌情应用抗生素。 (7)术前行相关的抗生素(如青霉素)及麻醉药品(普鲁卡因)皮试。 (8)手术当日晨测生命体征,取下假牙、发夹、手表和饰品等。准备好麻醉床、吸引器和输液架等。1.2 术后护理1.2.1 术后护理常规 (1)体位:全麻后患者自手术室返回病室,应取平卧位,头偏向一侧。待呼吸、血压平稳后(6 h),改半卧位。 (2)保持负压引流管通畅,并维持在负压状态:乳腺癌术后负压引流是防止术后皮下积气、积液、术后出血、皮瓣感染和坏死的重要措施。其护理要点是:①维持负压状态:若引流管膨起,应重新抽吸,若经反复抽吸仍达不到空瘪状态,应检查胶管及瓶塞处是否漏气,排除上述原因后,应请医生协助检查切口处或皮肤的引流管口处是否漏气(引流管不应直接自游离的皮瓣处引出,而应在游离皮瓣以外,在有皮下脂肪组织处潜行一段,以免因引流管抽扁而造成引流管口处漏气)。②观察引流液的性质及量:正常情况下,术后24 h内,引流液为血性,一般不应>150 mL,若超过,应请医生检查是否有活动性出血;术后24~48 h多为淡血性液,一般≤50 mL;当其量在15 mL/24 h以下,此时可予拔管。引流管拔除前,患者下床活动时,应嘱患者将引流瓶装于裤袋内或提在手中,保持引流瓶低于引流口高度,防止倒灌及逆行感染。 (3)观察尿量:术前留置尿管者,注意记录尿量,未置尿管者,注意及时发现有无尿潴留。对排尿困难者,可给膀胱区轻轻按摩、热敷等处理,必要时应导尿,避免患者过度用力排尿。 (4)生命体征的监测:密切观察血压、心率和呼吸等的变化,每30 min测量1次,直至平稳。保持呼吸道通畅,尤其是接受乳腺癌扩大根治术的患者,如有胸闷、憋气及呼吸急促等情况时,应注意是否并发气胸。其他导致呼吸困难的因素有胸带过紧及体位等。对伴有心、脑和肺等潜在病变者,应予氧气吸入,必要时行心电监护(ICU)。 (5)注意术侧上肢的血运,将其屈曲放于上腹部、制动。避免在术侧上肢作静脉穿刺、抽血或输液。胸壁切口处加压包扎,注意皮肤局部的血供情况。 (6)注意敷料是否有浸透现象:如有浸透为切口感染的因素,应及时更换敷料。 (7)饮食管理:术后6 h开始进半流质饮食,24~48 h后可进普通饮食。行卵巢切除者,应在肛门排气后开始进食,一般需48~72 h。 (8)活动:术后6 h,被动活动患者的双下肢,12 h被动活动躯体,24 h后进行床上活动,一般于术后48 h即可下床活动。在有并发症的情况下,适当延迟活动及减少活动量。 (9)对症处理:麻醉作用消失后,可因患者的痛阈不同而有不同程度的切口疼痛,对疼痛影响患者情绪或睡眠者,应给止痛剂,可给杜冷丁50 mg,肌肉注射,必要时4~6 h重复1次(或其他相应的制剂)。术后当日晚睡前,给予催眠剂,如安定或鲁米那钠等,以使患者得到充分的休息。对于麻醉药物反应的恶心、呕吐,需注意避免误吸,必要时给予胃复安10 mg肌肉注射。并注意对有其他伴发症患者的内科处理。 (10)供皮区护理:凡于股部取皮者,创面应贴敷油纱布、敷料和绷带包扎,注意不宜过紧或过松,手术后7 d拆开检查,如发现内层油纱敷料尚难脱下,则不应强行撕脱,可将内层油纱布留存,外层再以无菌敷料包扎,再待3 d后拆开,这样多会一次性痊愈。禁忌术后即每日更换敷料。 (11)拆线:根治性乳房切除的皮肤切口缝线,拆除时间宜适当延长,一般应于术后10 d间断拆线,12~14 d拆除其余缝线。1.2.2 抗生素的应用 除肿瘤破溃和炎性乳腺癌外,乳腺癌手术属无菌手术,原则上无预防性使用抗生素的指征。预防性应用抗生素以保驾手术的安全性是外科医生的通病,这势必造成不必要的经济浪费,也有造成对抗生素耐药的潜在危险。因此,对无肿瘤破溃、非炎性乳腺癌的病例,只要执行严格的无菌技术,精心的术后护理,预防性抗生素的应用是不必要的。但在下列情况下,预防性抗生素的应用对提高手术的安全性,减少并发症是必要的:①肿瘤破溃伴有感染者;②炎性乳腺癌;③曾行术前化疗和(或)放疗而有白血球偏低者;④晚期乳腺癌的姑息性手术或去势手术,以及术后复发的病例,因此类病例多有营养不良及免疫机能低下等。预防性抗生素应用的原则为早、足和广谱,即应提倡术前1 d、术中各1次,术后连用3 d,静脉联合应用青霉素类或头孢菌素类和氨基糖甙类。1.2.3 术侧上肢的功能锻炼 乳腺癌患者术后可有不同程度的患侧上肢功能障碍,除与术式及手术操作的技巧有关外,正确的功能锻炼是保证患侧上肢功能恢复的重要内容,其程序如下。 (1)制动期:术后48 h患侧肩关节应于内收位,制动,以利腋窝皮肤的贴敷,此期仅行腕、肘关节活动。 (2)微动期:术后48~72 h后开始行患侧肩关节活动,其方法是将健侧手放于患侧肩关节上,行患侧肩关节旋转、内收和外展,活动量应根据患者的具体情况决定,原则是初试、适应到逐步增加。 (3)加强期:术后腋窝引流管拔除后(术后7~10 d)开始行患侧上肢上抬,梳头动作,可将双上肢放于墙壁,逐渐向上摸高,达一定程度后,屈向患者自己的头后,并于此时逐渐作患侧负重锻炼。凡有下列情况,肩关节的活动应适当延迟和减少活动量:①有腋下积液、积气,皮瓣尚未充分与胸壁、腋壁贴合者;②术后第3天腋窝引流液较多,超过60 mL/24 h者;③近腋区的皮瓣较大面积的坏死或植皮于近腋窝区者。1.2.4 常见术后并发症的观察及防治 乳腺癌术后恢复是否顺利,与护理质量有密切关系,仔细观察,及时处理是避免或减轻术后并发症的关键。 (1)出血:乳腺癌术后,需行二次手术止血的活动性出血较少见。一般报道,发生率<0.5%。其原因除有凝血功能障碍以外,多与术中操作不当有关,如腋静脉属支残端结扎的线结脱落,电灼止血的血痂脱落等。因此,只要术中注意操作技术,合理应用电凝止血多可避免。如术后护理人员观察发现负压引流呈持续点滴状,短期内引流量骤增或12 h引流量超过150 mL为可能有活动性出血的征象,应及时通知手术医生。必要时重新手术止血。 (2)皮下积液:乳腺癌根治性乳房切除术后皮下积液为常见的并发症,发生率在10%~20%[2]。临床表现与好发部位:皮下积液的临床表现与积液范围的大小有关。小范围的积液,仅表现为局部隆起,固定,一般无波动或漂浮感。表面皮肤与积液的质有关,如为血清或淋巴样液,则皮肤略显苍白。如为血性,多为暗紫色。易发生于腋下胸壁、胸骨旁、锁骨下、上臂内侧及剑突内上侧等处。大量积液可见局部大范围皮肤隆起,触之皮肤有漂浮或波动感,推压可将液体挤于某一部位而见局部隆起明显。常发生在腋窝及背阔肌前缘近腋处。 皮下积液的常见原因为:①引流管安置的位置不合理;②抽吸不及时或漏气;③加压包扎的松紧度不当;④皮瓣的外固定位置不合理,致皮瓣不能按自然状态而复位;⑤过早的进行术侧上肢外展。 皮下积液的预防措施为:①术中细心解剖,仔细结扎及合理应用电灼止血。②皮瓣四周脂肪切缘应呈斜坡状,避免垂直或向内侧陷凹。③皮瓣与胸壁的外固定不宜过多,应在仔细的复位后,按自然状态选择适当的外固定部位,近腋区不应行外固定。④合理的加压包扎,对明显的凹陷区应置纱布团后再绑胸带。⑤引流管放置位置要适当,以放置两根引流管为宜,一根置于胸骨旁(上达锁骨下缘),另一根沿背阔肌前缘置于腋中部。术后保持引流通畅和持续负压吸引。引流管以硅胶管为优,不应反复使用,侧孔应剪成长椭圆形,占管周的1/3。⑥患侧上肢功能锻炼不宜过早。 (3)切口感染:乳腺癌根治性乳房切除术后,严重的切口感染发生率较低,常继发皮下积液后,多仅表现为针道脓肿或沿切口宽1 cm左右的表皮下脓肿。遇此情况,及时间断拆线,以75%的乙醇纱布湿敷,多不会造成严重后果,关键在于早发现,早处理,对于保留乳房手术,只要术中止血彻底,避免死腔,多不会形成感染。 (4)皮瓣坏死:根治性乳腺癌术的皮瓣坏死较常见,20世纪80年代文献报道结果不一致,在10%~60%[3],近年来皮瓣坏死的发生率显著降低。这与近年来对乳腺癌术后局部区域复发规律的认识有关。近年来对乳房切除的皮瓣厚度掌握的越趋合理(全厚皮瓣加点状脂肪岛),皮瓣坏死及局部区域的复发率均明显下降。 临床表现:皮瓣坏死的临床过程起初呈弧立的,边缘较清的表皮下积液,为黄白色表皮水泡(似浅Ⅱ°烧伤状),继之表皮呈粉紫色逐渐变黑,边界不清,然后呈边缘清晰,全厚皮瓣黑、硬的干痂。不经切痂,多不能自行脱落,切痂后其下常有脓性分泌物。多发生在以切口为中心处或局部压迫损伤了表皮的区域。按其距切口边缘皮瓣坏死的宽度分为轻、中、重三度,分别指坏死宽度为<2、2~5和≥5 cm;按坏死的面积将其分为:Ⅰ度指直径<3 cm的1处皮瓣坏死;Ⅱ度指坏死的直径3~5 cm或2处孤立的直径<3 cm的皮瓣坏死;Ⅲ度指坏死的直径≥5 cm或>2处孤立的3~5 cm或>3处孤立直径<3 cm的皮瓣坏死。根据皮瓣坏死的深度可分为:①表皮坏死:坏死仅限于表皮,多发生在术后早期阶段,也往往为皮瓣坏死的第一阶段。表现为隆起的、大小不等的水泡,内含血样清液体,隆起的表皮苍白。②全层坏死:位于切口周围或远离切口呈岛状皮肤全层坏死。早期坏死的皮肤质地软、紫暗色,与周围的边界不清,逐渐发展为黑而干硬、与周围的边界清晰的坏死区。 原因和预防:皮瓣坏死的原因是复杂的,多样化的,多为不可预测的,我们发现,主要的原因是个体差异,其他依次为:①皮瓣过紧或术中过度牵拉、缝合过密而影响血运等。②继发切口感染。③皮瓣游离过薄(伤及皮肤本身,损伤了真皮层的血管网)、过厚(脂肪层营养不良、液化)及厚薄不均均可造成皮瓣坏死。④皮下积血、积液发现和处理不及时。⑤活动过早,皮瓣与胸壁贴合不良或局部压迫过紧、过久等。提高操作技术,及时发现和处理切口感染、皮下积液,合理的功能锻炼是预防皮瓣坏死的重要措施。 (5)患侧上肢功能障碍及水肿:根治性乳房切除术后,术侧上肢水肿发生率在50%左右[4],但明显的上肢水肿较少见。轻度水肿为暂时性的,多为淋巴回流受阻所致;中度水肿可因头静脉结扎,继发腋下积液、积血而影响上肢锻炼,久则形成瘢痕挛缩所致。术后短期产生的重度上肢水肿多为腋静脉误伤,修复后缩窄或术中对腋静脉过度牵拉,损伤内膜而产生的栓塞所致。根治性乳房切除时保留锁骨下一束胸大肌可保护头静脉免受损伤;术中避免伤及腋静脉是预防患侧上肢水肿的主要措施。轻度上肢水肿多不需治疗,只要加强合理的上肢功能锻炼多可自愈。中、重度水肿一旦形成,无行之有效的治疗措施。另外,术后延迟发生的(术后数年)上肢水肿时有所见,多为癌肿复发压迫静脉影响回流所致,少数可因患侧上肢外伤或感染所致。影响肩关节功能的因素尚有瘢痕挛缩,其发生率低,除与个体素质(瘢痕体质)有关外,主要与术时切口设计不合理(进入腋窝)以及术后上肢锻炼过迟有关,重在预防,一旦发生,多难以完全纠正。2 细胞毒药物治疗临床护理 目前,在乳腺癌的治疗中,细胞毒药物治疗(化疗)占据非常重要的地位。 除了0期和部分Ⅰ期的患者以外,几乎各期患者都需要进行化疗。化疗可分为辅助化疗、新辅助化疗和解救化疗。如何使乳腺癌患者顺利度过内科治疗关,护理质量至关重要,作为肿瘤护理工作者,必须很好的了解肿瘤的细胞动力学,化疗药物作用机制、毒副反应,化疗的适应证等基本知识,才能在乳腺癌治疗的过程中,得心应手的完成护理工作。2.1 化疗前的护理准备工作2.1.1 患者的心理准备工作 欲使患者踏实的接受术前或术后化疗,必须向患者讲明化疗的必要性,化疗过程中可能出现的相关问题及其处理对策。2.1.2 医学资料的准备 化疗前,应测患者的身高、体质量,以供医生在决定用药剂量时参考,同时应准备好血常规、心电图、肝功能和肾功能等的检测材料,作为化疗毒副反应监测的依据。护理人员应对各种化疗药物的主要毒副反应有充分的了解,以便协助作相应脏器的重点检测,如需应用ADM等对心脏毒性较明显的药物时,化疗前应对心脏功能作详细检查,必要时做动态心电图等。2.2 护理常规2.2.1 静脉的选择和保护 由于乳腺癌患者需接受多次的静脉化疗,因此,必须有计划的选用肢体远端表浅静脉,避免一开始就选用肢体近端较大的表浅静脉。如对于新辅助化疗(术前化疗)的患者,应选择患侧的上臂静脉进行化疗,保留健侧的上臂静脉,为后期的化疗做准备。在乳腺癌术后,必须避免在患侧上肢输液及应用化疗药物。原则上不宜采用下肢静脉做化疗输液。对于双侧乳腺癌的患者,应选择手术范围小的一侧静脉。估计应用外周静脉完成全程化疗有困难时,应尽早进行中心静脉置管(PICC),特别晚期和后续治疗多的患者。PICC目前是简单可行的方法。但应防止栓塞性静脉炎,严格按流程操作。2.2.2 注意口腔卫生 自化疗开始,养成饭后漱口的习惯,保持口腔清洁,可应用多贝氏液漱口,对有口腔溃疡者,可用洗必泰液(口泰)及碳酸氢钠液清洗口腔。如有龋齿、牙周炎等,化疗前应医治。2.2.3 饮食护理 鼓励患者进营养丰富的食物,多饮水及富含钾离子的鲜果汁等。对有消化道反应者,宜少食多餐。勤于观察,以帮助患者制定合理食谱。2.3 不良反应的观察及其护理 每日与患者接触时间最长的护理人员,必须富有同情心和责任心,耐心听取患者的主诉,及时发现并发症的预兆并加以鉴别,在这方面护理人员的仔细观察,往往可纠正医生的偏差。化疗不良反应的护理关键在于预防,一旦发生,轻则影响全程治疗计划的进行,重则可给患者造成程度不同的痛苦,甚至致死。2.3.1 胃肠道反应 胃肠道反应往往是患者自述最严重、且最忧虑的化疗不良反应,可因此导致治疗中止。严重的消化道反应常导致患者的营养不良,而营养不良则可影响治疗效果。 (1)临床表现:化疗的胃肠道反应可有以下不同的表现或多种表现同时存在,且各种表现均可互为因果。①厌食:乳腺癌患者的化疗初期,即可有程度不同的厌食症状,轻者表现为食欲不振,厌油腻、肉和鱼类等特殊气味的饮食,重者闻到烹调物的味道就觉腹胀,烦躁不安。②恶心、呕吐:轻者仅有恶心,且持续时间短,而重者则反复呕吐,直至呕吐胆汁,严重影响饮食的摄入。③口腔炎:某些抗代谢药(如MTX和5-FU)和抗癌抗生素(如ADM)常致口腔炎,表现为口腔黏膜溃疡、甚至食管炎症。口腔炎引起的疼痛常影响患者的食欲。④腹泻或便秘:5-FU等可引起腹泻,而VCR则可导致便秘。 (2)机制:化疗药物所致消化道反应的机制尚欠清楚,可能在于:①药物作为致吐因素,通过传统的呕吐反射通路致吐;②对口腔、胃肠道黏膜生长的抑制作用;③有人认为某些化疗药物可直接刺激中枢的催吐化学感受区。恶心、呕吐是否发生及严重程度,临床上尚无可靠的指标预测。 (3)影响因素:①与药物种类有关。几乎所有的化疗药物都有程度不等的消化道不良反应,但有强、中、弱之分。消化道不良反应较强烈的药物有铂类化疗药物、HN2和DTIC等;具有中等程度的消化道不良反应的药物有CTX、亚硝脲类和ADM等,消化道不良反应轻微的药物有MTX、MMC、5-FU和VCR等。②与给药的途径有关。如5-FU每周1次给药的不良反应要比将同样的剂量的药物分次给予的不良反应小;CTX口服给药比静脉给药的不良反应小等。③与患者的耐受程度有关。这包括患者的年龄、一般情况和先前的病史等多方面的因素。④精神-心理因素。对某些患者来说,正在或即将接受化疗的意念就足以构成呕吐刺激。少数患者在听到化疗即将开始而实际上并未用药时就已开始恶心、呕吐,即所谓的条件性先期呕吐。这与患者以前的体验或目睹他人的治疗反应有关。 (4)防治:①创造良好的治疗环境,尽量消除房间的异味。少食多餐,改进食谱的花色品种,多食绿色青菜,忌食香料味过浓以及辛辣食物。②注意口腔卫生,行常规口腔护理,一旦发生口腔炎,则宜进软食或流质饮食,必要时,饭前30 min用0.5%利多卡因液漱口以对口腔黏膜溃疡进行局部麻醉,解除进食时的痛苦。③分散疗法,对有条件的患者,可在听音乐、看电视的环境中接受化疗,以分散患者的注意力,减少消化道反应的发生。④恶心、呕吐以预防用药效果为佳,以镇静、止吐药物联合应用为宜。通常,在给化疗药物前30 min,静脉推注5-羟色胺抑制剂(如盐酸恩丹西酮8 mg等),同时肌肉注射非那根25 mg,胃复安20~40 mg,多能达到较好的预防效果(详见有关章节)。⑤有报道指出,改变化疗药物的应用时间,可望减轻某些患者的恶心、呕吐。即在临睡前给药,目的是使患者在出现恶心、呕吐前就进入睡眠状态。由于该法可能导致呕吐物误吸以及夜间护理的不便,并非预防恶心、呕吐的上策。⑥空腹状态接受化疗可能减轻某些患者的消化道反应,然而,空腹时的呕吐物多含苦、涩胆汁的十二脂肠内容物,这更令人不适。因此,化疗前既不宜饱餐,也不宜空腹。⑦通过调节食谱以保持大便通畅,必要时给予收敛药或导泻药。⑧注意水电解质的平衡,对有严重呕吐、腹泻者,应给静脉营养。2.3.2 血液系统的抑制 骨髓抑制是大多数化疗药物最常见的毒副反应,是非计划性化疗中止的最常见的原因。这是由于骨髓干细胞、外周血细胞、血小板及红细胞的原始、幼稚细胞与癌细胞一样有着相对短的倍增时间的缘故。抗癌药物损伤骨髓中特定的干细胞群而使外周血中成熟的血细胞数量减少,减少的程度与成熟细胞成分的生存期有关。如红细胞因生存期较长,平均约120 d,化疗致骨髓抑制时,外周血液中红细胞计数多无明显减少。粒细胞和血小板生存期较短,粒细胞从生成到死亡的生存期约为13 d(在骨髓内的核分裂生长期约为2 d,核分裂后成熟期约为10 d,成熟粒细胞在血液中逗留约10 h,粒细胞逸出血管进入组织中生存约20 h),血小板的平均寿命为7~14 d。因此,若巨核系干细胞和粒系干细胞群遭到破坏,外周血的血小板和粒细胞则减少迅速。正常骨髓细胞绝大多数处于静止状态,大多数细胞毒药物仅对增殖活跃的细胞产生较强的抑制作用,如时相特异性药物(如MTX),其引起细胞减少的反应快,停药后恢复也较迅速。而某些细胞毒药物无论对静止的还是增殖的造血干细胞均具有直接抑制作用,抑制时间也较长,如细胞周期非特异性药物(如亚硝脲类)。CTX和ADM等周期特异性而非时相特异性的药物则介于两者之间。骨髓抑制的危害不仅在于易并发感染、出血和贫血的临床问题,而且由此而致的免疫抑制对癌肿患者的康复是十分不利的。 血液系统不良反应的预防:①在应用细胞毒性药物时,必须同时给予升白细胞药物(利血生、鲨肝醇等)。必要时,给予扶正固本,滋阴营血,补气生津的中药制剂。②定期监测血常规,根据WHO抗癌药物血液学毒性分级标准(分级标准见相关章节),一旦发生3、4级骨髓毒性时,应做好以下治疗与护理工作:①在发生3级毒性,停用化疗的同时,及时应用集落刺激因子类药物(这是近10余年对肿瘤化疗毒副反应治疗与预防的突出进展之一)一般均可有效的促进血常规的恢复。尽量避免输血,必要时应用成分输血。在发生4级毒性时,预防性抗生素的应用是必要的,并且应适当考虑实施隔离治疗与护理(层流室)。在进行大剂量化疗联合自体骨髓移植时,则必须强调此种护理条件。②避免外伤。对一切可能造成细小的皮肤、黏膜损伤的因素都应避免(如肌肉注射、硬性牙刷刷牙和大便秘结等)。③避免交叉感染,有感冒等病毒感染的护理人员及家属均不应参与护理此类患者。应采用保护性隔离措施。④必要时行有关分泌物的细菌培养,选用有效的抗生素。预防性应用集落刺激因子类药物(化疗结束的2~3 d开始应用,连续应用5~7 d),可确保化疗计划按时贯彻执行。2.3.3 泌尿系毒性 乳腺癌的一线化疗药物可引起肾或膀胱毒性,如DDP、大剂量MTX易发生肾毒性,CTX易致血尿,应定期监测肾功能(每3周行1次BUN、Cr检测)及小便常规(1次/周),在应用DDP时,应同时给予水化(足量液体及甘露醇)、碱化(5%小苏打),应用CTX等,应嘱患者多饮水。2.3.4 心脏毒性 蒽环类化疗药物,如ADM是乳腺癌化疗的主要药物,ADM及其衍生物易致心脏损伤。急性毒性表现为一过性心电图改变,如窦性心动过速,S-T段和T波的变化。慢性毒性为不可逆的“心肌病综合征”,呈充血性心力衰竭的临床表现。ADM的心脏毒性与累积剂量有关,也有个体易感因素,在有心脏病史者更易发生。因此,在应用ADM时应强调:①有心脏病既往史者应尽量避免应用。②定期行心脏检测。在应用早期及总量>400 mg/m2时,应在每次给药前监测心电图。③总量应限制在450 mg/m2以下。④同时应用改善心肌血供的药物,如潘生丁、消心痛、维生素E、维生素B6和辅酶Q10等。⑤避免在放疗期间同时应用。2.3.5 肝脏毒性 化疗药物多能不同程度的损伤肝脏,但造成肝脏酶学实验室指标变化的发生率低。偶有一过性转氨酶升高,也有MTX可导致肝硬化的报道。总之,由于化疗引起肝脏损害而影响到化疗的顺利进行的现象是较少的。2.3.6 肺毒性 乳腺癌常用一线化疗药物中,明显影响肺脏机能者极少,但平阳霉素(PYM)、MTX、MMC和卡氮芥(BCNU)等有致肺纤维化的倾向,需行胸壁放疗的病例,宜尽量避免使用MTX、ADM等。2.3.7 神经毒作用 长春新碱类的药物都能引起周围神经病变,表现为四肢远端麻木或针刺感、肌肉软弱无力、疼痛、精神抑郁和便秘,甚至麻痹性肠梗阻等。一旦发生上述症状, 即刻停用有关药物,否则,可能产生不可逆的永久性损害。2.3.8 生殖系统及性功能方面的影响 化疗可致月经不规则或暂时性闭经,尤其年龄轻的患者更为常见,但停药后多可恢复月经周期。化疗所致闭经与化疗效果之间的关系,意见尚不统一,有人认为在年轻患者中,化疗效果部分是通过对卵巢功能影响而发挥的。一般说来,化疗对月经影响并无重要临床意义[5]。但化疗开始前,护理人员必须向患者讲明可能出现暂时性停经的现象,以免造成患者精神紧张、影响情绪稳定与性机能(化疗本身不是性生活障碍的直接原因)。由于大多数化疗药物具有致基因突变及胎儿畸形的作用(尤其CTX最为明显),因此化疗期间应告诫患者采取避孕措施。2.3.9 脱发 乳腺癌常用的化疗药物对毛囊(皮肤附件的毒性)有一定的损害,尤以CTX、ADM为明显。化疗所致的脱发是渐进的,停用化疗后6~8周可重新生长。由于脱发而致的“化疗特殊形象”是影响患者自尊的严重问题,因此,化疗开始前应将这一可能发生的问题告诉患者,以便有所心理准备,可预取发样以配购与患者头发最相似的假发。目前,可试用的预防办法有:①化疗过程中佩以冰帽降低头皮温度,减少局部血运而降低区域的药物浓度;②有报道在推注化疗时,在发际下用橡皮条扎紧头皮的办法可预防之。2.3.10 局部毒性 化疗药物多具有局部刺激性,静脉应用而致的静脉炎较为常见,但多无严重后果,避免在同一静脉处多次用药多可预防。一旦发生,初期给予局部冷敷,必要时,给予局部封闭疗法。化疗药物局部毒性最为严重的问题是药物的外渗而致的组织坏死,以VCR、ADM和MMC最为严重。一旦形成皮肤溃疡,经久不愈,缺乏有效的治疗办法,最后多需要植皮覆盖创面,势必影响总体治疗计划。因此,在行静脉推注时,应适当稀释后应用;在静脉滴入时,应按要求配制药物浓度。无论静脉推注或点滴,均禁忌以含化疗药物的液体直接穿刺血管,应先以不含化疗药物的液体穿刺血管,待穿刺成功,开放输液通道后,输液观察3~5 min,确无液体外渗后,再换含有化疗药物的液体。静脉推注时,应先回抽,见回血后推注,推注过程中,反复回抽观察。静脉点滴时,应定时巡回观察。化疗药物静脉推注或点滴结束后,再换上不含化疗药物的液体,冲洗静脉通路。对于局部毒性较强的化疗药物应用时候,尽量采用一次性留置针。一旦发生药物外渗,应给予以下措施处理:①立即停止推注,明确外渗后,宜早用地塞米松局部封闭,必要时根据药物加以相应的拮抗剂。②24 h内以冷敷为主,可用冰水或5%~10%的硫代硫酸钠湿敷;也可用鸡蛋清或芦荟鲜汁涂于患处。③红肿的局部,涂以醋酸考的松软膏。48 h后,仍红肿者,除上述方法外,可试用中药金黄散外敷。④局部已明显坏死、溃疡者,需行清创等外科处理。经数日至数周,甚至数月,局部肉芽生长良好后,再酌情应用点状或网状植皮。可以给予止痛剂及必要的对症处理。3 内分泌治疗临床护理 正常乳腺生理过程受机体内分泌的控制,乳腺癌的生长也与内分泌有关。乳腺癌的内分泌治疗迄今已有100余年的历史,其不良反应小,疗效较好,目前已在乳腺癌治疗中占有重要的地位。常用的方法有手术切除内分泌腺体和内分泌药物治疗。乳腺癌的内分泌治疗,无论是作为乳腺癌术后预防复发转移的辅助治疗,还是复发转移后的解救治疗都有十分重要的地位。内分泌治疗的疗效与内分泌功能状态无关,但与肿瘤细胞的分化及激素受体情况有关。如雌激素受体、孕酮受体均阳性的患者内分泌治疗的有效率可达 70%~80%。近10余年来内分泌治疗在临床上有较大的发展,主要是由于开展了激素受体的测定,可以预测可能有效的病例,同时由于新药的不断开发与利用,如芳香化酶抑制剂(如瑞宁得、阿诺新和弗隆等)的临床应用,使内分泌治疗的地位得到进一步提高。与化疗相比,乳腺癌内分泌治疗有其独特的优点:① 只要患者选择得当,有效病例的缓解期长,疗效不比化疗差;②毒副反应较轻,其不良反应较少,有利于巩固治疗;③治疗期间患者生活质量较高。目前乳腺癌内分泌治疗在肿瘤内分泌治疗中最为成熟和最有成效。临床应用最多的乳腺癌内分泌药物有抗雌激素类、孕激素类、芳香化酶抑制剂和LH-RH类似物。手术切除内分泌腺体的目的就是去除机体的雌激素来源,从而达到抑制肿瘤生长的目的,卵巢切除主要用于绝经前及绝经1年内激素受体测定阳性且有淋巴结转移的患者,临床已极少应用,而用药物疗法替代手术疗法。 内分泌治疗是乳腺癌患者手术后重要的辅助治疗方法。以往化疗与内分泌治疗同时进行。目前研究结果表明,化疗整个疗程完成后,才可用内分泌药物治疗,以作为针对亚临床转移病灶的治疗,降低复发率及死亡率,提高生存率;同时也可减少对侧乳腺发生肿瘤的可能性。而目前对受体阴性病例不主张用内分泌治疗。内分泌治疗常以单药为主,多种内分泌药物联合用药并不能提高疗效。 内分泌治疗的毒副反应少,治疗的顺应性好,很少因治疗的毒副反应而停药者。内分泌治疗的基本不良反应就是“类更年期症状”,其次是不同药物有相应的少见的毒副反应,如他莫西芬有可能增加血栓性疾病、子宫内膜癌和脑血管疾病的危险;芳香化酶抑制剂对患者的骨质代谢有弱的影响等。这些一般均不影响治疗的顺应性。做好内分泌治疗护理的关键在于护理人员必须对内分泌治疗的适应证及内分泌治疗相关的问题有充分的了解,在治疗前后给予患者以充分的解释。4 放射治疗临床护理放疗是初治乳腺癌患者综合治疗和局部区域复发患者的重要手段之一,也应用于转移性患者的姑息性治疗。早期乳腺癌保留乳房手术后行根治性放疗是乳房保留手术治疗不可缺少的部分。以前乳腺癌根治术后是否需要放射治疗是乳腺癌治疗中有争议的问题。目前对术后放疗的意见已趋向一致,即对临床Ⅰ期及淋巴结无转移的病例术后进行放疗非但未见能提高疗效,反而可能影响机体的免疫系统。对临床Ⅱ期以上以及淋巴结转移数≥4个的患者,术后放疗能降低局部及区域淋巴结的复发率,但对生存率改善的意义不突出。因此,术后放疗已不作为根治术后的常规治疗。但对复发高危的病例,术后放疗对减少局部复发,提高生存率仍有一定的价值。放射治疗在乳腺癌治疗中的地位见表82-3。然而,射线在杀伤肿瘤细胞的同时,对放射野内的正常组织有或轻或重的影响而产生相应的放疗并发症。放疗护理的责任就是协同医生使这种并发症的发生率、危害程度降至最低水平。乳腺癌放疗的并发症发生率为10%~20%,严重并发症的发生率在5%左右[6]。4.1 一般护理4.1.1 生活护理 放疗期间,应嘱患者穿宽松、便于穿脱的衣服,内衣以棉织为宜。保持足够和充分平衡的饮食摄入,宜高维生素、高蛋白、高热量、低脂肪和易消化的清淡饮食,不必忌口,以少食多餐为宜,鼓励多饮水,不宜进食过硬的食物。治疗期间戒烟酒。只要不觉得疲劳而且愿意,适当的性生活是无妨的。嘱照射时不可移动位置。4.1.2 定期检查血常规 放疗期间,应每周查血常规1次,当外周血白细胞降低时,应通知医生。同时,放疗期间应给予维生素C、维生素B、利血生或鲨肝醇等口服,以预防白细胞降低。4.2 并发症的观察及其护理4.2.1 全身反应 全身反应表现为食欲不振、恶心等消化道症状以及头昏、乏力、全身不适等体力下降症状,前者最早可发生在放射治疗后的第2天,多数在照射后的第5、6天发生;后者多表现在照射的中期和末期。全身反应的发生与患者身体状况、照射前的治疗情况、个体差异有关,亦与心理因素有一定的关系。只要注意饮食调节,合理休息,患者多能耐受,一般不构成中止治疗的因素。有人将放射治疗所致的上述全身反应称之为“放射综合征”,认为与射线刺激黏膜细胞和内皮细胞、造血系统和内分泌系统有关。4.2.2 乳腺纤维化 保留乳房术后行根治性放疗的患者,当全乳照射剂量>60 Gy时,乳房纤维化几乎不可避免,只是程度不同而已,一旦发生,则无有效的补救及治疗办法。因此,关键在于预防,采用全乳(45~50 Gy)加缩野(10~15 Gy)照射技术多可避免其发生。4.2.3 皮肤反应 自高能射线应用以来,广泛和严重的皮肤并发症已很少见,但在大剂量照射时或照射易损伤的部位(主要是乏氧部位、分泌旺盛部位如乳房下皱折处、腋窝、射野交接区等),仍可发生一定程度的皮肤反应。一般首先在照射区内出现界际分明的局部红斑,然后进展为干性脱屑,常伴局部瘙痒,此时皮肤损害不大,尚可继续照射,但应开始予以保护性措施。大多数皮肤反应到干性脱屑为止,少数病例可进展为湿性脱屑,此时皮肤改变似浅Ⅱ度烧伤,可出现水泡和皮肤表层坏死。此种反应为可逆性,但多需中止治疗。由于射线对快速增长细胞的影响,可造成暂时性或永久性腋毛脱失。射线的后期皮肤反应可为早期反应的延续,也可为特发性的,前者是在红斑和干性脱屑消退后产生的色斑;湿性脱屑愈合后的皮肤菲薄、花斑、毛细血管扩张症等。后者指少数无明显的早期反应的病例,照射后几个月甚至几年后而发生的照射区的皮肤纤维化,毛细血管扩张或淋巴回流障碍等。照射区的皮肤反应除与照射剂量有关外,还与放射速度、照射设备有关。照射剂量大,放射速度过快均易发生皮肤反应。60Co或高能X线照射多仅在早期出现轻度皮肤红斑;电子束可引起中等或严重的红斑;高能射线加Bolus则易致湿性脱屑,而深部X线则易致晚期反应。早期皮肤反应可给予无刺激性软膏,如羊毛脂软膏、氢化可的松软膏等有助于减轻炎症。玉米淀粉、冰片和薄荷等具有止痒作用,可用于湿性期。小范围水泡可涂以龙胆紫使局部干燥,范围较大时应每日清洁换药,并涂以硼酸软膏,新霉素、庆大霉素、康复新等也有帮助。晚期皮肤反应多为不可逆的改变,主要为对症治疗。 放射性皮肤反应重在预防,《病员须知卡》对加强患者的预防意识有一定作用(表82-4)。4.2.4 放射性食管炎 在行内乳区或锁骨上区照射时,可发生不同程度的食管炎症,表现为吞咽疼痛或不适,多不影响治疗的继续进行,饮食上注意细而软即可,一般不需特别处理。如出现较严重的进食困难,可酌情相应治疗。4.2.5 放射性肺炎或肺纤维化 保留乳房治疗时,切线野照射乳腺可造成不同程度的肺部损伤,尤其在角度计算不准确或操作不当时更易发生。在根治性乳房切除术后,行内乳区及锁骨上区照射时,可造成肺尖及纵隔放射性损伤。早期表现为放射性肺炎,晚期则表现为肺纤维化。经验表明,如单纯采用高能射线照射锁骨上、下区,肺尖纤维化几乎不可避免,采用适当能量电子束照射则可减少肺尖纤维化的发生。在常规放射治疗的病例,肺部及纵隔的放射损伤一般是轻微、无症状的,多在常规随访时检查发现。而对于以前曾接受过放疗的复发病例,再行照射时,可发生症状明显的放射性肺炎。放射性肺炎>25%的肺体积时,可限制继续治疗的进行,在症状明显时,应给予对症处理,同时给予激素及抗生素,辅以滋阴润肺的中药治疗。4.2.6 上肢水肿 放射治疗所致上肢水肿的发生率与放射剂量、射野范围、是否伴有腋窝手术等因素有关。如未行腋淋巴结清除术者,腋区照射50 Gy/5周时,不会或很少(<3%)发生上肢水肿,而已行腋区淋巴结清除术时,则上肢水肿的发生率为15%左右[7]。放射所致的严重水肿少见,一旦发生,处理较为棘手。因此,重在预防,包括严格掌握适应证、照射期间适度的上肢活动等。4.2.7 肋骨骨折或肋骨炎 文献报道乳腺癌放疗所致的肋骨骨折及肋骨炎的发生率为3%~7%,通常多为无症状的单根肋骨骨折,一般无需处理[8]。5 康复期护理 乳腺癌康复随访期仅指患者主要治疗(手术、放疗和化疗)结束后,通过现代常规检查技术证实机体已无癌瘤存在,进入观察随访阶段以后的时期。此期内患者可能仍需接受某些治疗,但治疗的本身已不影响患者的生活和工作(如长期TAM治疗)。康复期的重点在于帮助患者建立生活信心,改善生活质量以及指导患者的随访复查和工作。5.1 康复指导 现代医疗实践的意义不仅仅是去除疾病,更重要的是帮助患者重新进入原有生活轨道和社会角色。健康代表着生命、工作和生活能力两个方面,生命的意义又包涵着生活质量和生活数量两个方面。“宁愿少活几天,也不愿成为社会(包括家庭)的累赘”是多数癌症患者的心声,也就是说,在生活质量和生活数量的决择上,多数患者注重于前者。因此,如何使康复期患者重新进入社会角色,也是肿瘤治疗的重要组成部分,医护工作的内容包括以下两个方面。5.1.1 给予家庭成员的支持 医护人员在与康复期患者家庭成员(尤期是配偶)的交谈中,应给予以下鼓励和支持:①保护患者的自尊。②给予患者生活上的合理照顾而不包办(这方面应包括上司、同事与朋友等)。③坦率的与患者交谈病情而非采取保密策略,以充分建立相互的信任和依赖。④充分发挥爱的潜力,包括性生活的恢复。5.1.2 协助患者建立生活信念 医护人员对康复期患者的责任在于指导患者充分发挥自己的潜力,实现生活愿望上的“自我”。工作要点有以下方面。 (1)指导患者建立自理意识,鼓励患者为了增进、保持和恢复自己的健康和幸福做自我努力。自理意识建立的重要性在于:①有利于身体健康、生理功能的恢复;②有利于减轻长期依赖他人而带来的精神压力;③有利于恢复个人尊严,体现出自身存在的价值,充分发挥自我角色(女儿、妻子和母亲等)对他人的影响。 (2)指导患者采取适合自己的弥补身体缺陷的办法,如佩戴特制乳罩,进行乳房重建等。 (3)性生活的鼓励与指导。 (4)工作能力的建议:进入原有的工作环境,是患者自我意识健康恢复的标准之一。医护人员应对患者的劳动力恢复程度作出评价,指导患者恢复工作的时间与工作量。 (5)鼓励患者树立长期与疾病作斗争的勇气,协助完成继续治疗的计划(如内分泌治疗)。5.1.3 上肢功能锻炼 持续时间应>1年。5.2 随访指导 为患者制定出完整的随诊计划,是对复发癌及第二原发癌早诊早治的关键,乳腺癌随诊内容包括以下方面。5.2.1自我检查 患者出院前,医护向患者传授有关乳腺癌自我检查知识,指导患者行术区、锁骨上及对侧乳房自我检查,1次/月,终生坚持。5.2.2 定期复查 患者出院时,应为患者安排好整个复诊计划,推荐复诊安排如下。 (1)外科理学检查:1次/3个月×2年→1次/半年×3年→1次/1年。 (2)对侧乳腺及保留乳房治疗的患侧乳腺B超查:1次/3个月×2年→1次/半年×3年→1次/1年。 (3)对侧乳腺及保留乳房治疗的患侧乳腺钼靶片检查:1次/半年×3年→1次/1年。 (4)胸部X线检查:1次/半年×2年→1次/1年。 (5)肝、子宫、卵巢B超检查:1次/半年×3年→1次/1年。 (6)骨核素扫描:1次/1年×3年→以后酌情应用。 (7)其他:肝脏酶学、肿瘤标志物检测等酌情考虑。5.2.3 随诊信访 随诊另一手段为信访,这对来院复查困难者尤为重要。患者出院前,护理人员应耐心向患者讲述如实填写随访信的重要性,以得到充分的配合,并向患者介绍随访内容,以免患者对有关问题漏复,患者出院,即应填写随访卡片,送信访组备案待访。6 临终关怀6.1 相关概念的界定6.1.1 临终患者的界定 临终患者一词涉及到临终时限的界定。传统意义上的临终时限,是指一个人的生命即将结束前的“一刹那”。但这“一刹那”究竟是多长尚无准确的共识和认可。根据大多数临终患者的情况,从临床实用的角度对一般临终患者概念定义为:患有在医学上已经判明在当前医学技术水平条件下治愈无望的疾病,估计在3~6个月内将要死亡的患者,称为临终患者[9]。6.1.2 临终关怀的定义 “临终关怀”一词译自英文Hospice,原意是“招待所”、“济贫院”和“小旅馆”的意思。中世纪的欧洲使用此词,是指设立在修道院附近为朝圣者和旅行者提供中途休息和获得给养的场所。当这些人因为病重濒临死亡而住在Hospice 中的时候,会得到教士和修女的治疗和照顾,死亡之后也会得到妥善的善后处理。中世纪的Hospice多隶属于宗教团体,是一种慈善服务机构。随着时代的发展,现代临终关怀运动的兴起,使这个词的词义发生了明显的改变,其含义有了进一步延伸。现代临终关怀的内涵是指一种特殊卫生保健服务。指由多学科、多方面的准业人员组成的对临终患者给予关怀团队,为当前医疗条件下尚无治愈希望的临终患者及其家属提供全面的舒缓疗护,以使临终患者缓解极端的病痛,维护临终患者的尊严,得以舒适安宁地度过人生最后旅程。临终关怀团队的任务宗旨不是力图使用现代医学手段延缓患者的生存时间,而是力图使患者在有限的时间内,安详而平和,舒适而尊严,无憾无怨地离开人世。6.2 原则与特点 以舒缓疗护为主的原则。对临终患者的治疗与护理,不以延长患者的生命时间为目的,而以对患者的全面照护,提高患者临终阶段的生命质量,维护患者临终时作为人的尊严与价值为最高境界。6.2.1 全方位的照护的原则 临终关怀实施的是以临终患者为中心的整体照护,它用缓和医学技术控制患者的临终症状,借以减轻患者的身心痛苦,对患者进行全面的照护,提高临终患者的生命和生活质量。服务的内容广泛全面,包括医疗、护理、心理咨询、社会支援、居丧照护和死亡教育等多学科、多方面的综合性的24 h全天候服务[10]。服务对象既包括临终患者也包括患者家属。普通医院里的医护人员主要是为患者服务的,家属则是站在医生一边,和医生一起为患者疾病的治疗而焦虑奔波。在临终关怀中,家属则不仅担当者为患者服务的角色,而且也成为医护人员或者说临终关怀团队的成员服务对象的角色。临终关怀的特点就在于医护人员在做好对临终患者关怀的同时,也要做好对临终患者家属的关怀照顾工作。6.2.2 人道主义原则 临终关怀机构如临终关怀院或临终关怀病房与一般的普通医院或病房相比,收住的主要对象是临终患者,其中大部分是晚期癌症患者或患有类似疾病心身备受病痛折磨的人。这些人比一般医院或病房的患者更需要关怀与心身的照顾。对临终患者提供更多的爱心、同情与理解,尊重他们做人的权利与尊严,这既包括尊重他们选择安乐活的权利,也包括尊重他们选择死亡时安乐状态的权利。尽可能地了解及满足患者的各种需要,特别是控制患者的疼痛及其他临终症状,尽可能的使患者处于舒适的状态。6.2.3 适度“照护”原则 一般临终患者的基本需要有三方面:尽量保存生命或延长生存时间;解除临终阶段的心身痛苦;无痛苦的死亡状态。在对临终患者进行症状控制时所使用一般情况下的“治疗手段”时,其宗旨一般不以延长患者的生存时间为主,而以解除或减少患者的痛苦、提高临终患者的生命质量为宗旨。在《辞海》中,对“治疗”的概念是这样界定的:“治疗”,消除疾病,减少患者痛苦,促使恢复健康的医疗措施。主要包括去除病因,消除症状,改善功能的不平衡状态,恢复机体的生理功能,增强患者的一般健康等。早期治疗能缩短病程、预防或减少并发症、促进患者迅速恢复健康。由此看来,“治疗”这种医疗措施具有明确的目的性,主要是去除引起疾病的原因,其次需要消除症状、改善功能,最后是恢复功能、增强健康。假如在临床上医护人员采取的一系列医疗措施不能达到上述目的,那么这些患者处于不可逆转的临终状态,一般观念下的“治疗”对其已经毫无意义,所以我们不称之为“治疗”而称之为临终“舒缓疗护”,用“关怀”、“照护”(care)取代“治疗”、“治愈”(cure)。就是说在临终关怀这门学科中,充分意识到了对临终患者进行治疗的无意义性。因此,我们应该清楚地认识到,临终关怀中几乎一切针对患者的操作措施只有“照护”、“关怀”上的意义,并无一般的“治疗”意义可言。这样,在临终关怀过程中的一切操作措施,尽管有与一般治疗相同的操作程序,例如,控制疼痛等症状药物的使用,或者为了缓解症状而使用的手术、化疗等,这一切都不能归于一般“治疗”范畴,只能归于“照护”的范畴。当我们在临终关怀范畴内淡化了“治疗”的观念后就可以发现,这种观念可以促使我们在从事临终关怀的工作中,不必为临终患者的所谓“无法治疗”而焦虑;不必为强调“治疗”而侵犯临终患者的尊严与人格;从临终伦理角度淡化“治疗”的意义。6.2.4 服务形式多样化原则 临终关怀的服务形式具有服务方式多样化、本土化的特点。英国的临终关怀服务以住院照护的方式为主,即注重建立临终关怀院;美国则以家庭临终关怀服务为主,即开展社区服务;我国的临终关怀工作者,则正在探索符合我国国情的临终关怀服务方式。当前,临终关怀已经扩展到基层社区卫生服务中心[11]。6.3 核心服务内容6.3.1 舒缓性医疗服务 临终关怀机构虽然以关怀和照护为主,但是仍需要拥有一定数量的掌握临终医学理论和技术方法的专职医师,能够常规地为临终患者提供内容充实的舒缓性医疗照护,有效地控制和缓解疼痛等不适症状。加上以护士等对临终患者所进行的临终照护,总的称之为“舒缓疗护”。传统的、一般的治疗措施,是要达到使疾病好转或痊愈的目的。在临终关怀范畴内,“治疗”的目的只是为了暂时地缓和一下患者的症状,并不求得好转或痊愈。尽管如此,这些措施仍然是十分必要的,是临终关怀的核心服务内容之一,因为这可以使患者免除许多疼痛等症状的折磨,从而能够安宁舒适地度过临终阶段。6.3.2 全方位的护理照护 临终关怀事业的创立者桑德斯博士最早就是一位护士,正是在她在护理临终患者的过程中,看到许多临终患者得不到良好的照顾和护理,才立志要创立一门学科,专门使临终患者获得良好的照护。所以人们一致认为护士是临终关怀团队中最主要的成员之一。对治疗已经没有什么实际意义临终患者来说,临终护理是他们所需要的最主要的关怀措施。护理人员根据临终患者的需求,为他们提供临终生活护理、症状护理和心理护理,同时能够向临终患者的家属提供有效的社会支持。6.3.3 有的放矢的心理咨询 为临终患者及其家属提供临终心理咨询,有针对性地解除他们的心理痛苦,促进他们的心理康复,是临终关怀的基本目标之一。因此,临终关怀机构必须能够常规地向临终患者及其家属提供临终心理咨询。临终患者在濒死阶段对治愈疾病感到失望,心理负担很大。此时此刻,解除他们对死亡的恐惧心理或减轻他们对离别亲人的忧虑心理甚为必要。而癌症临终患者的心理反应尤为强烈复杂多变。我们要时刻把握患者的心理活动,及时满足患者的要求[12]。 对临终患者家属的心理护理可以解除他们的悲伤、焦虑,使他们心理处于较为平衡的状态,有充足的精力照顾临终亲人,平稳地度过居丧阶段。但同时还要教会家庭成员掌握患者的病情变化,预测危险发生的技巧;教会患者家属为患者创造良好的家庭护理环境,学会简单的观察、识别和判断症状复发的方法;同时向家属宣教督促患者执行治疗计划、监护患者行为变化的意义[13]。6.3.4 博爱性社会支援 临终关怀中的社会支援,又称“临终关怀社会服务”,是临终关怀机构努力争取的支持,包括有政府机关的财务拨款、慈善团体的物资资金赞助以及个人的捐赠等。它既是对临终患者的社会支持,又是对临终患者家属的社会支持;既包括在临终患者接受照护过程中所提供的各种社会照护,也包括患者去世后对家属的居丧照护。临终关怀工作者,除了自己的身体力行之外,还要争取社会有关方面对临终患者和患者家属的支持和帮助。这样可以直接或间接地向接受服务的临终患者及其家属提供各种社会支援。现在我国许多城镇开展社区服务,其中也包括临终关怀服务,这也是社会支援的形式之一。 香港李嘉诚先生倡导“宁养医疗服务计划”,为贫困晚期癌症患者提供临终关怀服务为主的社会公益事业。2001年该计划启动以来,宁养院快速发展,全国现已有20家医院加盟,给贫困晚期癌症患者送去了真诚的帮助和关怀。宁养院采用“家居与门诊相结合”的服务模式,以人为本,全面服务,为患者提供全面的身心照顾,尽量提高患者及家属的生活质量。由于医疗资源和社会资源有限,为了实现宁养服务的宗旨,义工为宁养服务团队的一分子,他们的参与显得尤为重要[14]。6.4 生活护理 临终关怀对临终患者给予高度人道主义或高人性的照护,对他们的日常生活进行全方位细致、周到的护理。医护人员及家属要帮助临终患者解决环境、饮食、排泄、睡眠和安全等许多方面的问题,从而满足患者上述最基本的要求。要严密观察病情变化 要经常询问患者有何不适,做到对各种情况早发现、早报告和早处理,并及时与家属取得联系通报病情,必须避免那种“反正是癌症患者,早晚都要死”的认识,采取不闻不问的工作态度[15]。对临终患者的生活护理的内容包括其居住环境与条件、饮食的合理调节、个人卫生及日常生活的安排诸多方面。尽量让患者舒适是前提。假如患者喜欢的话,经常和患者聊天也是一个很好的生活护理的方式。应该通过改变环境,适当应用镇静剂、安眠剂和松弛术等使患者能够尽可能地获得睡眠和休息。6.5 症状控制 临终患者大多患有一种或多种疾病,这些疾病的病理变化严重地干扰了患者的正常生理过程,给患者带来了疼痛等诸多的躯体不适症状。因此,在临终关怀中,对于临终患者症状的控制就具有十分重要的意义。6.5.1 症状的控制原则 首先是医学和方法论原则,即在对临终患者的症状进行控制时,注意提高临终患者的舒适度,重视患者的主诉和相信患者的主诉,用整体论方法分析处理症状以便进行正确控制,注意根据病情调整疗护的措施与方法,尽可能保持患者的清醒意识。其次是生命伦理原则,即在进行临终症状控制时,应坚持“生命神圣论”、“生命质量论”与“生命价值论”相统一的原则,坚持知情同意原则,坚持患者权利第一的原则,坚持社会卫生资源公正分配的原则。6.5.2 疼痛症状的控制 严重持久的疼痛是临终癌症患者最大的痛苦,因此充分地控制疼痛是对癌症患者最好的关怀,疗护工作的重点内容首先是积极协助控制疼痛。首先要以亲切和蔼的态度、稳重自信的举止、敏捷娴熟的操作去稳定患者情绪,增加其安全感和希望感。其次要掌握对疼痛性质、程度等全面评估的方法,认真执行“三阶梯止痛方案”,认真做到“按需给药”,“按时给药”。第三要在控制疼痛过程中,同步做好心理护理,通过与患者交谈、鼓励、听音乐等分散其注意力以使止痛效果更佳。非药物止痛,例如,嘱患者采用听音乐、数数、深呼吸、看娱乐片和回忆往事等方法分散注意力,以及用冷热疗、按摩、加压和震动等皮肤刺激及松弛疗法等无创性止痛措施,对减轻患者的疼痛也有很大的意义[16]。6.5.3 其他常见症状的控制 包括临终胃肠道症状控制、临终呼吸系统症状控制、临终心脑血管症状控制、临终泌尿系统症状控制、临终皮肤症状控制、临终精神神经症状控制以及其他临终症状的控制等。这些症状的控制对于提高临终患者的生活质量,真正达到临终关怀的宗旨具有极大的实际意义。应该提到中药的应用,对老年晚期癌症患者可收到一定的效果。中药具有双向调节作用,虽然作用缓慢,但对老年晚期癌症患者放弃手术及放化疗后选用中药治疗具有毒性低,祛邪不伤正,扶正不助邪的作用。已有多种组方及单味药的临床研究和动物实验均证实这类药具有保护骨髓、提高食欲、增强体力、改善睡眠、精神状况及延缓衰竭等效果[17]。6.6 心理照护 临终患者在心理方面的需求有时会远远超过对药物治疗的需要,所以医护人员和家属应该利用各种确实有效的方法,给予他们心理上的支持和照护,使他们能够坦然地面对即将死亡的现实,正确认识人生价值,在人生驿站的最后一站,舒适而满足。6.6.1 临终患者心理特点 临终患者面临死亡的时候,其心理发展过程可以分为否认、愤怒、协议、抑郁和接纳五个阶段。临终患者处在不同的阶段中可以表现为不同的心理特征,临终关怀医护人员可以针对不同的临终心理进行心理照护。6.6.2 心理干预措施 临终心理疗护原则包括临终心理疗护模式和无条件积极关怀。临终心理疗护的措施包括:做好基础护理是心理疗护的基础;解除临终患者的苦闷与恐惧;满足临终患者心理需要;尊重临终患者的各种权利;帮助患者正视死亡以平静地度过临终阶段等。晚期癌症患者经历了长时间治疗和病痛的折磨,对生存完全丧失信心,从而产生一种非常悲观绝望的心理。因此,耐心细致的心理疏导十分重要。临终关怀医护人员要充分理解、同情患者,善待患者。要多和患者交流沟通,多在患者床位旁坐一坐,谈谈话,给患者一种对未来的希望感,使其保留着希望直至死亡一刻。要嘱咐家属和好友经常来陪伴、探望、谈心、鼓励单位领导和同事能抽空探视,给予患者抚慰,防止患者自杀。要根据情况向患者通报病情信息、帮助患者认识生死自然规律,坦然面对死亡,提高尚存生活质量。要满足和帮助患者解决特殊需要,如会见挚友或远方至亲、故地重游和处理好遗嘱遗产等事宜。6.7 家属的居丧照护 临终关怀的特殊内容之一,就是医护人员不仅要对临终患者进行关怀,而且还要对临终患者的家属进行慰藉,包括在患者临终期的照护和患者去世后居丧期的关怀。根据心理专家的研究,临终患者家属具有自己独特的心理特点。他们从得知患者的恶性疾病的确诊到患者去世,一般要经过震惊、否认、愤怒、接受、忧郁及失去亲人后的悲伤等几个心理过程。死者家属在患者死后的居丧期间中,非常需要他人的关心与帮助。大多数家属会感受到某种程度的悲伤,这种悲伤往往是难以马上恢复,甚至可能诱发其他疾病,所以做好居丧照护具有十分重要的意义。在具体操作中,临终关怀医护人员可以从陪伴与聆听、协助办理丧事、协助表达内心的悲伤情绪、协助处理实际问题和促进适应新生活等几方面来对居丧期的家属进行照护。还有,家属在照顾临终患者过程中消耗了大量体力和精力,精神上也常受各种不良因素的刺激,心理压力大。护士应该倾听家属内心的感受,帮助家属维持正常生活状态,对其表示理解并给予安慰,帮助家属分析、认识患者死亡是必须面对的现实,与家属的期望和努力程度无直接联系,并对家属提出的要求尽量提供方便[18]。
乳腺非感染性良性疾病 乳腺良性疾病(benign breast disorders,BBD)通常是对乳腺活检时一组良性病变临床诊断描述的总称。尽管BBD是妇女的常见表现,而且乳腺临床表现的90%是BBD所致,但与乳腺癌相比,BBD的病理情况还是常常被忽略,有一种趋向就是BBD是所有良性乳腺病变和病理指的"纤维囊性疾病",这个名称用于乳腺活检或扪及乳腺肿块,而又无特殊的情况时,所以,常常包括了伴随特殊良性病变过程的乳腺正常生理和形态学变化。直到最近,BBD的诊断和评估才引起关注,认为BBD是乳腺癌的一个危险因素。从组织学上,BBD分为非增生性病变、不伴不典型增生的增生性病变和伴不典型增生的增生性病变。这三类乳腺良性病变的乳腺癌相对风险是1.56,非增生性病变的乳腺癌相对风险是1.27,但增生性病变或伴不典型增生的增生性病变增加乳腺癌危险性,其中不伴不典型增生的增生性病变乳腺癌相对风险是1.88,伴不典型增生的增生性病变相对风险达4.24[1]。对于BBD的分类,国内李树玲将其分为乳腺肥大与类瘤疾病(男女性乳腺肥大症、乳腺导管扩张症、乳腺脂肪坏死和乳腺结核)、乳腺增生性病变及癌前病变和乳腺良性肿瘤三大类;左文述将其分为乳腺良性肿瘤及瘤样病变两大类;国外按临床特征为依据的分类,将BBD分为六大类:乳腺生理性肿胀和触痛、乳腺结节、乳腺痛、乳腺显著肿块、乳头溢液和乳腺感染。但目前比较实用的一种分类是根据BBD与乳腺癌发病风险度对其进行分类,可能更有临床指导意义。分类的一个重要依据是乳腺细胞增生的程度,常常使用Gail和Claus模型作为估计乳腺癌风险的实用手段。根据乳腺癌相对风险对BBD分类(表77-1)[2]。本章按此分类对较常见的BBD进行阐述。表77-1BBD的分类与乳腺癌的相关性1 乳腺良性肿瘤 乳腺良性肿瘤中最常见的是乳腺纤维腺瘤和导管内乳头状瘤,其他良性肿瘤如错构瘤、脂肪瘤、分叶型肿瘤(良性叶状囊肉瘤)、乳腺神经纤维瘤和乳头腺瘤少见,而乳腺腺肌上皮瘤、平滑肌瘤、血管瘤、颗粒细胞瘤、纤维组织细胞瘤、良性血管外皮细胞瘤和淋巴管瘤则更少见。1.1 乳腺纤维腺瘤 乳腺纤维腺瘤(fibroadenoma)是上皮成分纤维化的一种良性肿瘤,是青年女性的常见肿瘤。在系列尸检中,发现青春期至25岁期间15%~23%的女性有纤维腺瘤,专科医院发现该年龄组7%~13%的女性患者有纤维腺瘤,流行病学研究发现的发病率为2.2%[3-5]。该瘤实质属于良性间叶与上皮的混合性瘤。在对其本质认识的过程中,曾依据组织学表现将其分为"乳腺腺瘤(adenoma)"和"乳腺腺纤维瘤(adenofibroma)"等。乳腺腺瘤是由良性上皮成分和稀少的基质组成的局限性肿瘤[6],其组织病理学特性与纤维腺瘤不同,纤维腺瘤的基质丰富像是肿瘤整体的一部分。腺瘤又分为管状腺瘤(tubular adenomas)和分泌乳汁腺瘤(lactating adenomas)。管状腺瘤多发生于年轻的妇女,分泌乳汁腺瘤常发生于怀孕的或者绝经后阶段。从临床角度上,上述3种形态学上的差异,并没有治疗和预后等临床方面的差别,故目前一般都称为纤维腺瘤。1.1.1 病因 目前认为在青春期至25岁左右的女性中,乳腺中的小叶和间质可能对雌激素的刺激产生过度反应,从而形成单个或多个可扪及的纤维腺瘤[7]。动物实验亦证实,大量的雌激素可诱发肿瘤生成。其他因素如高脂、高糖饮食可使类固醇在结肠中转化为雌激素,进而提高体内激素水平,也是一种诱发因素。另外,纤维腺瘤还有遗传倾向等。1.1.2 临床表现 (1)发病年龄:该瘤可见于行经以后的任何年龄的妇女,最常见的年龄为18~25岁,月经初潮前甚少见,绝经后妇女少见。如果不加处理,肿瘤的大小逐步地增加到2~3 cm;这一增长过程可能持续达5年的时间。增长期间,肿瘤大小加倍需6~12个月,然后稳定甚至有缩小。月经过后纤维腺瘤缩小的现象认为病变是激素依赖性的;绝经期后的妇女纤维腺瘤可退化。 (2)病史:多为无意中发现乳房无痛性肿块,如在洗澡时自己扪及,或在更衣时由家长发现。 (3)体格检查:肿瘤多为单侧乳房单发性病变,但一侧乳房多发性肿瘤并不少见,有时全乳可被密集的、大小不等的肿瘤所占据。亦可见双侧乳房同时或先后单发性肿瘤,双侧乳房同时或先后均为多发性肿瘤或一侧单发、一侧多发的病例。肿瘤可发生在乳房任何部位,以外上象限为多见。肿瘤直径多在1~3 cm,也可见占据全乳,直径超过10 cm者。肿瘤多呈圆形,质韧实,边界清楚,表现为橡皮样(rubbery)、坚韧的(firm)、可活动的(mobile)肿块。触诊有滑脱感,无触痛。肿瘤表面的触诊感觉是诊断该瘤的重要内容,总的说来是表面光滑,但仔细触诊,>50%的病例在光滑的表面有微突。作者经常形容为"初凸的羊角状"。乳腺纤维瘤患者的腋淋巴结无肿大,在遇有淋巴结肿大者时,应与对侧腋窝对照,这是诊断该瘤的又一要点。 有人将乳腺纤维腺瘤进行临床分型,即:①普通型:最常见的类型,瘤体直径在<3.0 cm。②青春型:5%~10%的乳腺纤维腺瘤发生于十几岁的青少年,称为"青少年纤维腺瘤(juvenile fibroadenomas)",其特点包括:发生于青少年,增长很快,大小达到对侧乳房的2~4倍,皮肤被扩张变得菲薄及乳头移位等[8]。组织学上青少年纤维腺瘤比典型的纤维腺瘤有更丰富的细胞层。③巨纤维腺瘤(giant fibroadenoma):是一个描述性的术语,指瘤体>5 cm的纤维腺瘤,多发生在15~18岁的青春期以及40~45岁的绝经前期的女性,瘤体大可达20 cm,甚至占据全乳,肿瘤可呈分叶状改变。以上临床分型对纤维腺瘤的诊断治疗及预后无指导意义。但是,青少年纤维腺瘤和发生于青春期巨纤维腺瘤易于延迟诊断,这是由于往往瘤体较大,腺体被挤压在某一边缘,腺体与瘤体似乎融为一体,缺乏肿块的感觉,加之青春期女性缺乏必要的生理常识延迟就诊所致。因此,家长对处于青春期女孩应予关注,在发现女孩胸部不对称时,应尽量与其进行交流沟通,以便尽早发现此类病变,以免延迟诊断,肿瘤体积过大手术治疗造成美学上的缺憾(图77-1、2)。1.1.3 病理 (1)大体形态:单纯纤维腺瘤的大体形态具有一定的特征,肿瘤多呈圆球形、结节形,肿物表面多有微突的分叶,直径多<3 cm,肿瘤多有完整的包膜,与周围界限清楚,由于肿瘤包膜为质硬的纤维包膜,其肿瘤实质韧、软,剖面是白色或黄色,大体检查纤维腺瘤有包膜与周围乳腺组织明显分隔,切面呈瘤实质外翻状。有时肿瘤一侧带有与周围乳腺组织界限不甚清楚的"尾巴",或基底旁有一些细小的纤维腺瘤(子瘤),若切除不完整很容易再发。肿瘤质实而富有弹性,质韧,切面呈灰白色,部分上皮成分较多的肿瘤可呈浅棕红色,半透明状,有黏液感。复合性纤维腺瘤可见切面有囊腔及囊内乳头状瘤形成,有时还见钙化区和骨化区,这类患者年龄通常偏大,属轻度乳腺癌风险患者。在纤维囊性增生症患者的纤维腺瘤样变,瘤体与周围乳腺组织分界大多明显,可有包膜。肿瘤是由腺管上皮和上皮下或弹力纤维结缔组织增生而成。 (2)镜下所见:显微镜下,这些肿瘤起源于乳腺小叶[9]。纤维腺瘤上皮和基质成分都有,上皮成分是很好确认的腺样或上皮样的区域,可有不同程度的上皮增生;基质成分为不同分化的胶原质成分,少有成熟的脂肪组织[10]和平滑肌[11]。中老年患者由于钙化和缺少上皮成分,纤维腺瘤变得致密(图77-3)。1.1.4 诊断 乳腺纤维腺瘤与相关性肿瘤(fibroadenoma and related tumors)是指纤维腺瘤、良性叶状肿瘤和叶状肉瘤,三者是根据细胞的失常程度进行鉴别诊断,对于年龄较大的患者,有时临床鉴别诊断困难。对于典型的纤维腺瘤的大体表现易于诊断,它是一界限清楚的球形肿块。诊断有时很简单,只通过病史及触诊即可凭经验和信心诊断。但有时是非常困难的,即使接受目前所有乳腺检查仪器的检查,术前诊断也只能是"良性可能性大"。 (1)基本可肯定诊断者:<25岁未婚或未孕、具有上述典型临床表现者,即可诊断纤维腺瘤直接进入治疗程序,可在门诊行肿瘤切除活检。 (2)需进一步检查方能确诊者:年龄≥25岁,单发的乳腺肿块,触诊为肯定的乳腺肿块而非局限性增厚,但肿瘤边界欠清,或伴腋窝淋巴结肿大者,应选用以下一项或多项检查:首选高频B超检查或彩色B超检查,次选乳腺X线摄片(MG),重点是与乳腺癌进行鉴别。必要是可行细针穿刺细胞学检查(FNA)或空芯针穿刺活检(CNB)。如果上述检查均符合或多数符合良性肿瘤的表现,FNA或CNB阴性,仍可直接在门诊行肿瘤切除活检。 (3)必须行病理学检查方能确诊者:属于下列情况者,即使临床考虑良性,也不宜观察或盲目行切取活检、门诊切除病理检查等,宜在快速冰冷切片检查的监测下进行肿瘤切除活检。①患者年龄≥35岁;②乳腺辅助检查有恶性可疑者;③有乳腺癌家族史者;④单纯肿瘤同侧腋淋巴结肿大(无论质地如何)者;⑤FNA或CNB可疑阳性或有不典型增生者。图77-1青少年女性乳腺纤维瘤(1)A.18岁,双侧乳腺多发性纤维腺瘤治疗前、切除标本及术后2周B.16岁,左侧乳腺纤维腺瘤术前、X线钼靶片及大体标本C.15岁,右侧乳腺纤维腺瘤术前、X线钼靶片及大体标本图77-2青少年女性乳腺纤维瘤(2)A.13岁,右侧乳腺纤维腺瘤术前、X线钼靶片、大体标本和术后3年B.13岁,左侧乳腺纤维腺瘤术前、大体标本和术后2周C.17岁,右侧乳腺纤维腺瘤术前及大体标本图77-3乳腺纤维腺瘤的镜下特征A.乳腺纤维腺瘤间质明显胶原化伴钙化(HE×40)B.乳腺纤维腺瘤(管内型)增生间质细胞将导管上皮挤压成裂隙状(HE×40)1.1.5 鉴别诊断 乳腺纤维腺瘤在诊断该病时,应注意与乳腺囊肿和乳腺癌等鉴别,有时与早期乳腺癌的鉴别常需病理学检查才能最后确定。1.1.6 治疗 乳腺纤维腺瘤治疗原则仍是手术切除为主,近来微创技术在纤维腺瘤治疗的应用开辟了治疗的新思路[12]。由于乳腺纤维腺瘤有自然消失的可能,对于肿瘤直径<2 cm、年龄<25岁者允许观察一定时限,但肿瘤≥2 cm或≥25岁已具手术指征。激素治疗和中医药治疗不宜盲目采用。 (1)手术时机:①未婚患者,可择期手术,通常因学习和隐私等原因安排在假期手术,以婚前切除为宜。②婚后未孕的患者,宜尽早手术,至晚也应在计划怀孕前手术,怀孕后发现者,应在怀孕3~6个月期间手术。因怀孕和哺乳等均可使肿瘤生长加速,且这些生理阶段乳房胀大,对乳腺肿瘤的诊断符合率大为降低。③>35岁的患者,均应尽早手术治疗,最好在冰冷切片检查的监测下进行。因为,此年龄组少数早期乳腺癌表现与纤维腺瘤在临床上很难鉴别,常在门诊以"乳腺纤维腺瘤"手术,最后病理检查是乳腺导管内癌(DCIS)或浸润癌。 (2)手术方式:①开放手术:乳房切口设计应遵循美学、功能和照顾到可能再次行乳腺切除手术的需要等原则。考虑哺乳因素宜采用放射状切口,不考虑此因素者宜采用弧形切口或乳晕旁切口,位于乳房边缘或巨大肿瘤者可采用乳房基底边缘的弧形切口,经乳房后间隙入路切除肿瘤。另外,手术切口应不影响乳腺癌根治术(活检术后诊断为乳腺癌)的切口设计。肿瘤包膜完整又无子瘤者可行肿瘤摘除术,肿瘤包膜不完整或有子瘤者可行距肿瘤周围0.5 cm组织在内的局部切除术,一个象限内多发肿瘤、年龄又偏大者可行区段切术。②麦默通(Mammotmoe)乳腺微创旋切术:美国FDA已经批准Mammotome用于<40岁良性乳腺肿瘤的微创手术切除治疗。Mammotome微创手术的优点是切口微小,只有0.3 cm,在B超引导下能完整切除肿瘤而不留明显瘢痕,美学效果显著,并发症主要是术后血肿(可吸收),少数可出现肿瘤复发或遗漏,特别是>2 cm肿瘤,所以,采用此术式治疗,肿瘤直径不宜>2 cm[13]。③冷冻消融术[14] :美国FDA已批准冷冰消融术用于乳腺纤维腺瘤的治疗,主要采用氩气注入适形冷冰技术。一项多中心研究报道,102例患者的124个乳腺良性肿瘤进行了冷冻消融治疗,采用适形冷冻技术,平均消融91%,73%肿瘤不再扪及,直径<2.5 cm的肿瘤84%不再扪及,31例X线检查(MG)无异常发现,患者满意率为91%。并发症主要有治疗后严重疼痛(2.4%)、血肿(4.9%)、脓肿(1.2%)、皮肤穿透性冻伤(3.7%)和伴有色素沉着(2.4%)。 (3)手术治疗的注意事项:①乳腺肿瘤手术,无论手术者对肿瘤诊断的把握性有多大,手术切除标本均应送病理学检查。②遵循"肉眼不见肿瘤"的原则,即切除相应的乳腺组织,使肿瘤被四周肉眼观察为正常的乳腺组织所包裹,不得在任何方位上见到肿瘤。③尽量减少在乳腺组织内使用丝线结扎,最好采用电刀手术,残腔大时宜尽量使用可吸收线缝合乳腺组织(或不予缝合)。1.1.7 预后 乳腺纤维腺瘤从开始发现后1年时间大约增加1倍,一般情况,直径达到3 cm后可能停止生长。乳腺纤维腺瘤完整切除后,甚少复发,在同侧乳腺内、对侧乳腺内出现异时多发者,应视为再发,不能视为复发。只有肿瘤没有切除完整,残留肿瘤长大才应视为复发。 由于乳腺纤维腺瘤是由乳腺纤维组织和腺管两种成分组成,极少数乳腺纤维腺瘤可肉瘤变,发生率为0.07%~0.21%,肉瘤变时间不明,曾有报道纤维腺瘤14年后发生肉瘤变[15-17]。纤维腺瘤内腺上皮成分因腺管常被纤维间质挤压而成分较少,癌变率较低,但文献有起源于纤维腺瘤的浸润性或非浸润性癌的报道[18,19],国内报道纤维腺瘤癌变率为0.04%(1954年~1990年)~0.13%(1991年~1995年)[15,20],国外报道为0.12%[21] ;Walter等[22]报道这类癌变约2/3是LCIS,1/3是DCIS或早期浸润性导管癌;李祖彬等[23]报道80%为原位癌(DCIS和LCIS),20%是浸润性癌。但这种癌变的危险性为累积性增加,据Levi等[24]报道1 461例乳腺纤维瘤14年观察,5年后患浸润性癌危险性为0.7%,12年后为2.2%。 乳腺纤维腺瘤癌变初期多为原位癌,限于瘤内,以DCIS多见,导管上皮高度增生、异形,中心可见坏死。病变发展可浸出腺纤维瘤包膜进入乳腺实质形成浸润性导管癌(图77-5)。乳腺腺纤维瘤癌变的临床表现酷似乳腺纤维瘤,触诊为光滑、活动、界清的圆形或卵圆形呈分叶状的肿块,即使各种辅助检查甚至在切检的大体标本中肉眼也难与癌相鉴别,故本病确诊需要靠病理学检查。在腺纤维瘤诊断随访期间,出现以下几点应警惕存在本病的可能[20,23,25]:①乳腺腺纤维瘤患者多较年轻,平均年龄21~28岁,而腺纤维瘤癌变患者与乳腺癌患者年龄相似,多>40岁。②乳腺腺纤维瘤生长缓慢,或长期稳定不变,近期有突然生长增快病史。③有其他乳腺癌易患因素如肿瘤家族史患者应提高警惕。1.2 导管内乳头状瘤乳腺导管内乳头状瘤(intraductal papilloma)是发生于乳腺导管上皮的良性肿瘤,2003年版WHO乳腺肿瘤新分类[26]将导管内乳头状瘤归为导管内乳头状肿瘤类,与导管内乳头状癌和囊内乳头状癌同属前期病变(precursor lesions)。导管内乳头状瘤又分为:①中央型乳头状瘤(central papilloma):指乳管开口到壶腹以下的大导管(主乳管或一、二、三级乳管)发生的乳头状瘤,又称大导管内乳头状瘤、孤立性导管内乳头状瘤或囊内乳头状瘤等。②外周型乳头状瘤(peripheral papilloma):指终末导管-小叶系统(TDLU,图77-6)发生的多发性导管内乳头状瘤(multiple intraductal papillomas),不再使用"乳头状瘤病"的名称,因为该名称已用于普通型导管增生和多发性乳头状瘤的诊断。新的分类还增加了不典型乳头状瘤,指以局部上皮不典型增生并伴有低级的细胞核为特征,这样的导管内上皮增生偶尔可与不典型导管增生(ADH)或低级DCIS的小病灶相似。过去将外周型乳头状瘤称为乳头状瘤病,视作乳腺纤维囊性腺病的五种基本病变中的三种主要病变之一,国外报道癌变率为5%~33%[27,28],国内田艳涛等[29]报道癌变率为15%。图77-5乳腺纤维腺瘤癌变A.瘤内间质纤维组织增生,挤压腺管,腺管上皮增生(HE×20)B.瘤内导管上皮增生部分呈实性,中心可见坏死及钙化(HE×40)C.瘤内导管上皮增生,细胞异形明显,极性紊乱,中心可见坏死,瘤内腺导管上皮高度增生,细胞异形,极性紊乱等癌变改变(HE×100)图77-6乳腺TDLU系统TDLU由小叶外导管和小叶内导管及腺泡组成(HE×100) 各种形式的导管内乳头状病变的发生率尚不清楚,可能不到良性乳腺肿瘤的10%。导管内乳头状瘤多数发生在40~50岁,也可见于性成熟前儿童(图77-7)。图77-7幼年性导管内乳头瘤女,11岁,尚未月经来潮,右侧乳房增大(A),手术切除两个直径分别为2和4 cm的肿瘤,无明显包膜,剖面似鱼肉状(B),镜下可见导管扩张,上皮呈乳头状突起(C.HE×40),导管上皮可见有一定的异形性(D.HE×400)1.2.1 病理 (1)大体形态:肿瘤境界清楚,肿块呈圆形、半球形或葡萄状,可见菜花状物以1个或多个蒂附着在扩张管壁上。导管内充满了浆液性和(或)血性液体。中心型乳头状瘤的大小各不相同,从几个毫米至4 cm或更大,可沿着导管延伸数厘米(图77-8)。图77-8乳腺中央型乳头状瘤A.中央型乳头状瘤的大体形态,乳头状瘤呈黄色葡萄状B.镜下表现为扩张的导管腔内见乳头状瘤,并沿着导管内生长呈假浸润(HE×100) (2)镜下所见:镜下乳头状瘤以由覆盖一层肌上皮细胞及上皮细胞的纤维血管轴构成的树形结构为特征。在一些病例中乳头状和导管生长模式可共同存在。乳头状瘤可能会受到一些形态学改变的影响,如炎性坏死、肌上皮增生、大汗腺样、鳞状、皮脂腺样、黏液样、骨样和软骨样化生以及普通导管内增生。硬化性乳头状瘤中,在病变周围可观察到假浸润现象。外周型乳头状瘤通常在显微镜下才能观察到,除非发生了其他改变。病变通常呈多发性,起源于TDLU,可向大的导管延伸。组织学特征基本上与中心性乳头状瘤相同。与之相比,外周型乳头状瘤更常伴随发生普通导管内增生、不典型导管内增生、导管原位癌或浸润癌以及硬化性腺病或放射状瘢痕(图77-9)。微乳头状瘤是指最小的外周型乳头状瘤,相当于腺病中生长的多发性镜下乳头状瘤。图77-9乳腺外周型乳头状瘤A.外周型乳头状瘤(乳头溢血,乳管镜诊断)的大体形态,腺体剖面呈褐色的芝麻粒样病变(有的美蓝染色呈蓝色),越到末梢越密集B.镜下表现为多个扩张的病变乳腺导管腺上皮细胞增生形成分支较多的乳头状结构,被覆腺上皮3~5层(HE×40)C.部分导管上皮明显增生伴不典型性增生(HE×400)1.2.2 癌变问题 目前,对导管内乳头状瘤癌变的认识尚未达成共识,但导管内乳头状瘤与乳腺癌的风险度认识较一致,一般认为中央型乳头状瘤不增加乳腺癌风险,而外周型乳头状瘤和不典型乳头状瘤轻中度增加乳腺癌风险。国内报道导管内乳头状瘤的癌变率为5%~12%[30,31],主要是DCIS。但广州医学院附属广东省妇儿医院在临床工作中发现,由于乳管镜的临床应用发现不少DCIS,而且不少伴有乳头状瘤,这时很难鉴别是乳头状瘤癌变还是本身就是乳头状瘤伴DCIS。研究还发现 ⅠB 和 Ⅱ 型乳头状肿瘤中有9%和24%本身就是DCIS,部分伴乳头状瘤[32]。因而有人认为用乳头状瘤伴不典型导管增生或乳头状瘤伴DCIS的诊断名称更能反映病变的过程。1.2.3 临床表现 (1)症状:导管内乳头状瘤以单侧血性或浆液性乳头溢液为最常见的症状,57%为血性溢液,49%为浆液性溢液,而水样溢液仅占11%,乳汁样占3%[33];乳头溢液的性质方面,血性溢液中导管内乳头状瘤占49%,浆液性溢液中占40%,水样溢液中占13%,乳汁溢液中占8%[34]。乳头溢液的发生率视肿瘤在导管内的位置而不同,发生于大导管者其发生率为70%~85%。患者多以无痛性乳头溢液而就诊,也可在挤压乳房时发现,更多的是在内衣上留有污迹而发现。少数可因乳房肿块而就诊,以"纤维腺瘤或囊肿"手术活检时发现。单发与多发性乳头状瘤的比率为1∶3。年龄分布为18~82岁,以30~54岁多见,占62.7%~67.9%。大导管的乳头状瘤多为单发,而中小导管者则常为多发。单发的乳头状瘤92.2%位于乳晕区,多发性为26%,乳头状瘤很少能触及肿块。 外周型乳头状瘤多没有明显的临床表现。肿块和乳头溢液不多见,而且X线表现也很难发现,但是可以显示周围的微小钙化灶、结节样显著扩张的导管或多发性周围分布的境界清楚的小肿块。微小钙化灶可位于外周型乳头状瘤或邻近的非乳头状导管内增生病变内,如导管不典型增生。外周型乳头状瘤以血性溢液为主要表现者,乳管镜下表现为末梢的多个细小隆起性病变,或仅见末梢出血,乳管镜下仍称为乳头状瘤病[32,34]。 (2)体格检查:乳腺导管内乳头状瘤的基本体征是按压乳房相应区域乳头溢血性或浆液性液体,以乳头溢液而就诊的病例,在经手术病理确诊的乳腺导管内乳头状瘤的病例中,很少可触及肿块,且多为乳晕或周围区域直径不超过1 cm的条索状小结节,质硬,界限基本清楚。1.2.4 诊断与鉴别 诊断乳腺X线异常表现为局限性乳晕下肿块阴影,呈良性外观,或是可见实性扩张的乳晕下导管阴影,偶见微小钙化。小的乳头状瘤在乳腺X线摄影中不能发现,因为它们常位于乳腺中心致密区,通常无钙化存在。超声图像典型特征包括界限清楚的呈平坦回声的结节或是小叶状呈平坦回声的囊性病变伴实性成分,常可见导管扩张形成的实性腔内回声。乳腺造影成像显示,管腔内平滑的或不规则的填充物,与阻塞的或扩张的导管有关。如导管完全堵塞,则可见造影物逆向流出。乳腺造影成像对手术切除前明确定位分泌性导管有帮助。虽然乳头溢液细胞学检查简单、方便,但诊断符合率低。目前影像学检查对导管内乳头状瘤的总体检出率仍然偏低,常导致盲目活检,甚至切除乳房。 乳管镜的临床应用则基本解决了这一难题,不仅使导管内乳头状瘤的检出率提高,准确性也>90%,能帮助手术定位,鉴别DCIS,是目前最理想的诊断及鉴别手段(详见乳管镜章节)。1.2.5 治疗 导管内乳头状瘤以开放手术为主,有乳管镜下微创手术的报道[35]。位于主乳管的中央型乳头状瘤可采用病变段的局部切除术,二级乳管以下的多发性乳头状瘤、外周型乳头状瘤和不典型乳头状瘤宜采用区段切除术[36,37]。手术治疗的要点及注意事项包括以下方面。 (1)术前2 d不要挤压乳房,以免积液排净,而致术中难以找到溢液孔进行再定位,遗漏病灶。 (2)自溢液乳管用钝针头插入引导或向乳管内注入亚甲蓝0.1~0.2 mL标记。 (3)采用乳晕旁弧形切口,不必劈开乳头。 (4)所有该类手术均应行冰冷切片检查指导术式,但对于病变<3 mm者,由于通过冰冻切片分辨良性乳头状瘤和乳头状癌有时很困难[38],在组织量小的情况下可能影响诊断,不建议以冰冷切片检查结果作为确定性手术的依据,宜先行区段切除术,待石蜡切片检查结果后再行进一步处理,细胞学检查见到癌细胞不能作为乳房切除的依据。1.2.6 预后 手术切除范围合理者,不复发,但可在同一乳腺或对侧乳腺的其他导管再发,发生率约1.6%[37]。若切除遗漏病灶,可再出现溢液,需重做乳管镜定位后手术。1.3 错构瘤 错构瘤(hamartomas)是一种稀疏的局限性乳腺病变,直径一般为2~4 cm[39]。Arrigoni等[39]在1971年结合10例病理研究并按照Albrecht的标准提出了乳腺错构瘤的命名。乳腺错构瘤是由混合着不同数量纤维,脂肪组织及乳腺导管和小叶组成,它是一种残留的胚芽在出生后异常发育所形成的畸形生长物,其临床特点是肿块生长慢、局限、边界清、活动、与周围组织无粘连, 常易误诊为纤维腺瘤或脂肪瘤。此瘤少见,发病率0.1%~0.7%,多发生于>30岁的女性,国内报道年龄最小的为1岁8个月,国外有男性病例报道[40]。1.3.1 病因 错构瘤与其他组织器官的错构瘤一样,乳腺错构瘤是由于残留的乳腺管胚芽及纤维脂肪组织异常发育而构成瘤样畸形生长,肿物混合着不同数量的纤维、脂肪、乳腺导管和小叶组织,有完整包膜,往往长到一定程度会明显减慢生长速度或自行停止生长。瘤体内的腺体成分尚保持有分泌乳汁的功能,这是本病很具特色的征象。1.3.2 临床表现 错构瘤多见于哺乳后期及绝经后。患者无意中发现乳腺内肿物,圆形或椭圆形,一般直径2~8 cm ,最大者可达17 cm,质软,界限比较清楚,可推动,可有触痛,以左侧乳腺多见。1.3.3 X线征象 错构瘤的瘤体内密度不均匀是本病的特征,X线表现与病理检查所见有着相关关系,镜检所见主要为纤维和腺体组织,则X线上较致密(图77-10);镜检所见主要为脂肪组织,则X线上肿块较透亮;哺乳期后发病,腺泡内有乳汁分泌,导管受阻扩张形成小囊肿,其内乳汁脂肪化后,X线上肿块可见多个囊状透亮区。图77-10左侧乳腺错构瘤X线影像表现 X线检查应注意与以下疾病进行鉴别诊断。①脂肪瘤:以肿块内透亮为主要表现的乳腺错构瘤应与之相鉴别,脂肪瘤在透亮的脂肪影内常夹杂纤细的纤维条索分隔,发病部位常位于皮下脂肪内。②纤维腺瘤:以致密影为主要表现的乳腺错构瘤应与之相鉴别,纤维腺瘤周围可见透明晕,其内可有粗大钙化。③乳腺癌:癌灶的密度不均匀是在密度增高的背景上出现更高密度的小斑块。④叶状囊肉瘤:团块状致密影之间出现低密度区,但其低密度较脂肪高。1.3.4 B超检查 错构瘤的瘤体混合着纤维、脂肪、乳腺导管和小叶组织,X线征象足够作出诊断,超声检查和活检不是必要的措施[41]。1.3.5 病理检查 (1)大体形态:肿瘤圆形或椭圆形,有薄而完整的包膜,质地较软。切面根据纤维和脂肪组织的多少,呈灰白到黄色。 (2)镜下表现:肿瘤为异源性生长类型, 许多小叶分散的或接合起来组成均匀的肿块。主要有纤维结缔组织、脂肪组织和腺体,有时可以出现透明软骨和平滑肌等组织。最常见的组织学类型是透明变性的纤维结缔组织分隔导管和小叶,而且混有不同数量的脂肪。如果脂肪间质占绝大部分,则可称为腺脂肪瘤(图77-11)。如脂肪组织内有岛状透明软骨,腺体成分少,则可称为软骨脂肪瘤。如果平滑肌成分非常突出,则可称为平滑肌错构瘤。错构瘤和纤维腺瘤都有局限性存在小叶的共性,但是,纤维腺瘤的基质比错构瘤的基质含有更多的细胞,错构瘤含有脂肪区而纤维腺瘤很少见到。图77-11乳腺错构瘤(HE×40)脂肪组织瘤样增生,其内见乳腺导管结构1.3.6 鉴别诊断 (1)乳纤纤维腺瘤:病理上错构瘤的腺管不受压,纤维腺瘤间质也没有明显的脂肪组织。 (2)男性乳腺发育:发生于男性的错构瘤导管和小叶比较少且导管上皮有增生时,可类似男性乳腺发育症,但错构瘤有包膜,腺管周围没有黏液水肿样空晕。 (3)乳腺腺病:一般没有包膜及大量脂肪组织。1.3.7 治疗与预后 乳腺错构瘤因其有完整的包膜,极易分离,一般性单纯摘除即可,肿物极大或必要时可行单纯乳腺切除术。乳腺错构瘤是良性病变,不增加乳腺癌风险,但要注意合并恶性肿瘤的可能[42]。1.4 乳头腺瘤 乳头腺瘤(nipple adenoma)又称乳头导管腺瘤(nipple duct adenoma)、乳头状腺瘤(papillary adenoma)、侵蚀性腺瘤病(erosive adenomatosis)、乳头的乳头状瘤病(papillomatosis of the nipple)或乳晕下导管乳头状瘤病(subareolar duct papillomatosis)等[43]。乳头腺瘤是发生于乳头部导管的一种少见的良性肿瘤,好发于40~50岁女性,发病率不到乳腺良性肿瘤的1%,病程长,生长缓慢,肿瘤体积小,瘤体直径一般不超过2 cm。 乳头腺瘤包括以下几种形态学改变(有些之间存在重叠):①最大的一组包括显示腺病形态结构的病变,伴有硬化和(或)假浸润特征,硬化性乳头状瘤病和浸润性上皮病。②上皮性增生(乳头状瘤病),集合管上皮病。③由上皮增生和硬化性腺病混合构成的病变[43]。 最常表现的症状是乳头血性或浆液性分泌,偶尔可见乳头或乳头下结节糜烂(图77-12)。图77-12乳腺乳头腺瘤A.乳头部表皮被肿瘤侵犯,呈鲜红色颗粒状糜烂B.镜下腺管明显增生,排列紊乱,侵蚀乳头部皮肤(HE×40) 诊断时需与Paget病、乳头部导管内乳头状瘤和乳头湿疹等鉴别,病变处印片细胞学检查不能诊断时常需切取活检确诊。 治疗:行肿瘤切除术、乳头切除术或腺段切除术即可治愈。与癌相关罕见。1.5 乳腺其他良性肿瘤 乳腺其他良性肿瘤少见,发生于乳房皮肤及其附属器官良性肿瘤与发生于其他部位者没有区别。发生于乳腺间质组织的其他良性肿瘤,除脂肪瘤以外,术前大多难以作出准确诊断,正确诊断依赖手术切除病理检查。2 乳腺增生症 乳腺增生症(mammary hyperplasia或mastoplasia)是BBD中最常见的症候群。在对乳腺增生症认识的过程中,命名十分混乱,相继有欣美布什病(Schimmelbusch disease,1892)、慢性囊性乳腺炎(chronic cyoticmastitis,1893)、乳腺上皮增殖症(mammary epitheliosis,1931)、乳腺腺病(mammary adenosis,1948)、纤维囊性病(fibrocystic disease,1953)、囊性增生症(cystic hyperplasia,1953)、乳腺小叶增生症(lobular hyperplasia,1964)、乳腺结构不良(mammary dysplasia,1968)及乳腺纤维囊性变(fibrocystic change,1982)等10个以上名称。这些名称多强调"囊性",腺病和小叶增生症则多属病理学概念,不适用于临床,鉴于本病实质是腺体的增生过度或复旧不全[44],故称为乳腺增生症较为贴切。但国内推荐方案中的"乳腺增生症"一词,2003年版WHO乳腺肿瘤新分类并未采纳,还取消了"纤维囊性腺病"及"乳腺结构不良"等病名,将上皮增生性病变分为小叶内瘤(lobular neoplasia,LCIS)、导管内增生性病变(intraductal proliferative lesions,普通导管增生、不典型导管增生和导管原位癌)、导管内乳头状肿瘤(intraductal papillary neoplasms)、良性上皮增生(benign epithelial proliferations)和肌上皮病(myoepithelial lesions)等[26,45]。 尽管对本病的分类仍欠规范,但从临床习惯及治疗出发,将乳腺增生症分为乳痛症(mastalgia)、乳腺腺病和乳腺纤维囊性腺病仍较多被人们接受。乳痛症是国外分类中的生理性肿胀和触痛(physiological swelling and tenderness)症候群,也称乳腺疼痛,并不是真正的乳腺增生症,也不增加乳腺癌的风险,但多数妇女常因此而就医并需临床处理[46,47];后两者则是乳腺增生症的腺病期和囊性增生期,乳腺的形态可以从导管、小叶、小叶内间质和小叶间质为主,到主要以纤维样变和囊肿形成为主(以前称为乳腺纤维囊性病),目前倾向于称为"纤维囊性变",因为高达50%~60%的无乳腺疾病的妇女会出现这种组织学形式[48]。"纤维囊性变"指乳腺呈团块状或有连续结节的乳腺疾病,临床检出的纤维囊性变并不增加乳腺癌风险[2]。但乳腺腺病,特别乳腺纤囊性腺病还是常伴有导管内增生性病变和良性上皮增生,增加乳腺癌的风险[2,46],应特别引起临床重视。2.1 发病情况 随着人们的物质及文化生活水平的提高,饮食结构和婚育状况的改变,就诊的乳腺增生症患者逐年增多,有人称其为妇女的现代病。本病常见于30~50岁妇女,是中年妇女最常见的乳腺疾病,青春期及绝经后则少见。在西方国家,有1/4~1/3的妇女一生中曾患此病;尸检中有乳腺增生症的妇女占58%~89%;以乳腺肿块活检的患者中有8.1%~49.3%为乳腺增生症[49,50],数据变异大的原因主要是乳腺活检指征的掌握程度不同,定位穿刺活检中乳腺增生症占23.8%[51]。国内报道的患病率因资料的来源不同,妇科病普查中乳腺增生症的检出率为18.3%~18.9%,占乳腺疾病的91.4%~97.5%,30~50岁妇女占66.6%~89.5%[52,53],有临床症状者占50%。城市患者较农村多,可能与文化知识及对疾病的重视程度乃至耐受程度有关。2.2 病因学 乳痛和乳腺囊性结节是乳腺增生症两大主要临床表现,乳腺增生症的病因尚未完全明了,有下列几种因素与乳腺增生症有关。2.2.1 性激素异常 多数学者认为与卵巢内分泌失衡有关。雌激素水平升高,孕激素水平下降或雌孕激素比例失衡[54,55],从而导致乳腺腺体增生过度或复旧不全而发生纤维化引发乳痛,组织结构发生紊乱,乳腺导管上皮和纤维组织不同程度的增生和末梢腺管或腺泡形成囊肿;临床观察抗雌激素治疗乳腺增生症有效支持这一点观点[2]。有研究认为周期性乳房疼痛患者的下丘脑激素调节紊乱,多种激素长期共同作用,如促甲状腺素释放激素的刺激下,引起高泌乳素血症,而溴隐停治疗这类患者有效,说明泌乳素升高亦是乳腺增生症发生的原因之一。但通常血清学激素检测对诊断没有指导意义。2.2.2 乳腺组织对性激素敏感性增高 目前还没有足够证据支持所有乳腺增生症患者均有激素水平或激素受体数目的异常,故有学者认为乳痛可能是患者乳腺组织对正常激素高敏感性所致的异常反应。乳痛妇女发生乳腺纤维腺瘤、乳腺纤维囊性腺病或乳腺癌的风险性增加,提示乳腺增生症患者的乳腺组织可能对雌激素有较高敏感性[54,58]。另外,必需脂肪酸缺乏可能会引起细胞膜上受体与激素亲合力增加,使乳腺组织对正常水平激素的敏感性提高。这一观点成为月见草油(evening primrose oil, EPO)治疗乳痛症的依据[47]。 2.2.3 婚育因素 不合理的孕、哺史可造成复旧不完全,在经过怀孕、分娩、哺乳的生理过程后,病症多可自愈。女性口服避孕药、滥用丰乳药,这些外源性的激素势必干扰体内雌、孕激素的水平,造成内分泌失调。妊娠后,体内激素水平升高,以供妊娠期乳腺增生发育生理变化的需要,当人工流产突然中止妊娠,体内激素水平骤然下降,乳腺突然停止增殖,这种大起大落的逆生理状态使得乳腺复旧不全。2.2.4 社会、精神与饮食因素 现代生活和工作的精神压力大,在竞争日益激烈的社会中求学、求职、从业、婚恋、生活,身负生活、家务、工作重担,生活节奏快,精神常处于高度紧张状态[52],这与其发病率的集中在白领阶层无不相关。生活习惯也是一个因素,乳腺增生症在城市妇女的患病率高于农村,这点除与城市妇女较注重自身变化外,可能与城市的饮食结构有关,高脂肪、高蛋白质的饮食是合成体内雌激素的原料,生活规律的紊乱破坏了内分泌调节的正常节奏,都可能造成复旧不完全。2.3 病理与临床表现 乳腺增生症是有着不同组织学表现的一组病变。尽管其病理分型尚不统一,但公认其本质是相似的,即:①各型的病因均与卵巢功能失调有关;②各型都存在着管泡及间质的不同程度的增生;③各型之间都有不同程度的移行病理改变(上皮增生性病变)。2.3.1 乳痛症 乳痛症为妇女最常见的一种症状,即生理性肿胀和触痛 (physiological swelling and tenderness)。通常分为周期性乳痛(cyclical mastalgia,CM)和非周期性乳痛(non-cyclical mastalgia,NCM)。CM的病理改变轻微,是生理性的、可预期的,且一般限于生殖期年龄。临床表现为月经来潮前1周左右(黄体后期)出现逐渐加重的乳房疼痛,随乳房活动或上肢活动而疼痛加剧,月经来潮后缓解。当询问病史时,患者用"闷(heaviness)" 和"触痛(tenderness)"等术语来回答他们的不适。到了月经期疼痛有不同程度的缓解,并且绝经期和绝经期前后妇女,发生的频率减少。大多数妇女认为持续1~5 d的轻度CM属于"正常",而持续>5 d的中重度CM才引起不适和害怕,常需要向医生咨询或就医处理[52]。CM占乳痛症的60%~70%,发生的平均年龄30岁,CM中约11%的妇女为中重度,58%的妇女为轻度。NCM占乳痛症的20%~30%,发生的平均年龄为40岁,NCM与CM的主要区别是缺少与月经周期的规律性变化。患者常用"牵拉(drawing)"、"烧灼感(burning)"等术语来描述他们的不适,月经来潮后疼痛不缓解[59]。在48%乳痛症的妇女中,乳痛影响平常的性生活,也可干扰体力活动(38%)、社交活动(12%)和学校活动(8%)[54,60]。乳痛可发生于单侧,以双侧同时受累多见,但两侧疼痛程度多不完全一致,CM多以乳房外上象限及乳尾区疼痛明显,NCM以乳房内下多见,乳痛发生前乳房无肿块或结节。出现疼痛时,多伴有乳房肿胀而较前坚挺。触诊乳房皮温可略高,乳房触痛明显,乳腺内密布颗粒状结节,以触痛明显区(多为外上象限)最为典型,但无明显的肿块可及。故有人称之为"肿胀颗粒状乳腺(swollen granular breast)"、"小颗粒状乳腺(small granular breast)",这些体征在月经来潮、疼痛缓解后应消失。乳痛症多属自限性,通常于2~3年内自行消退,特别是妊娠时痛可消失,也有部分病例可在数十年后发展成为腺病。2.3.2 腺病 该期为乳痛症和纤维囊性腺病的中间阶段,特点是小叶小管、末梢导管与结缔组织均有不同程度的增生。以年轻妇女多见,平均发病年龄界于乳痛症和囊性增生症之间,约35岁。可在一侧乳腺出现局限性肿块或局限性增厚,大多位于外上象限,亦可双侧乳腺受累。肿块与周围组织分界较清,硬度如橡皮样。该期的临床特点:早期为痛性肿块,部分可似乳痛症,但疼痛可无周期性,多数与囊性增生症相似,疼痛不明显,故临床上较少有直接诊断为乳腺腺病者,多是因乳腺肿块活组织检查时的病理诊断,依其不同的发展阶段和组织学形态一般分为三期:早期为小叶增生型、中期为纤维腺病型和晚期为纤维化型(图77-13)。图77-13乳腺腺病A.腺病,小叶小管、末梢导管与结缔组织均有不同程度的增生(HE×40)B.小叶增生型腺病, 小叶小管增多,管泡上皮细胞增生(HE×100)C.腺纤维瘤样腺病,小叶结构紊乱,管泡及纤维组织增生(HE×100)D.盲管腺病,小叶增大,管腔扩张(HE×40) (1)小叶增生型:主要是上皮增生,而间质并不增生或轻度增生,小叶内腺管因而增多,为数>30个,管泡上皮增生呈两层或多层;小叶数目也增多,每一低倍视野内可见>5个小叶。小叶间质主要为疏松结缔组织,而小叶外为致密结缔组织,因此,小叶境界分明,但其形状不整或相互靠近。小叶内及小叶周围可有数量不等的淋巴细胞浸润。 (2)纤维腺病型:小叶内除末梢导管和管泡进一步增生外,纤维组织也有不同程度的增生。早期小管上皮增生,层次增多呈2~3层细胞,甚至呈实性增生,同时伴随不同程度的纤维化。小管继续增多而使小叶增生,构形不整,甚或融合,以致小叶结构紊乱,甚至消失。在管泡增生过程中,由于纤维组织增生,小管彼此分开,不是朝向小叶内管泡的正常形态分化,而是近似微囊样小圆腔盲端告终者,称为盲管腺病(blunt ductal adenosis)。后期是以小叶内结缔组织增生为主,小管受压变形分散,管泡萎缩,甚至消失,称为硬化性腺病。反之,某些病例在纤维组织增生的同时,伴有管泡上皮增生活跃,形成旺炽性硬化性腺病(florid sclerosing adenosis)。增生的上皮、肌上皮细胞围成腺管,几乎背靠背,并可溢出小叶界限,呈同心圆或旋涡状排列,浸润于玻璃样变胶原纤维内。增生的上皮无明显特异性。另有一种硬化性腺病是由增生的管泡和纤维化共同组成界线稍分明的实性肿块,称为乳腺腺病瘤(adenosis tumor of breast)。发病率低,约占所有乳腺病变的2%。 (3)硬化性腺病(sclerosing adenosis):特点是间质内纤维组织过度增生,导致增大和小叶单位扭曲,管泡萎缩消失,小叶轮廓逐渐缩小,乃至结构消失,只有萎缩的导管残留下来,微钙化灶也常存在。硬化性腺病经常出现多发性微小囊肿,有时出现明显的肿块[61,62]。乳腺腺病多属普通导管增生,不增加乳腺癌风险。"放射性瘢痕(radial scars)"这一术语含义是指围绕白色中心区域的纤维性弹性斑纹(图77-14)。星型的外貌是该病最恰当的描述,所有的放射状瘢痕的形态学的特点都可以在硬化性病变这一大的病变中看到,但是,所含的成分结构混乱,有乳头状瘤形成及大汗腺化生(apocrine metaplasia)等[63]。2.3.3 纤维囊性腺病 此期为病理性的乳腺增生期,通常所说的乳腺增生症多指这类病变。早期可出现乳房疼痛,但不如乳痛症期那样强烈,常无周期性,为胀痛、刺痛或钝痛等。乳腺的典型体征是局限性(多为外上象限)或弥漫性腺体增厚。局限性者形成"片膜状"肿物,表面结节感,边界较清,称为假性肿块(pseudolumps)[46];弥漫性多发生在小而扁平的乳房,整个乳房质韧,结节状。由于乳腺小叶小管和末梢导管的高度扩张,形成大小不等的囊肿,同时可表现有乳头溢液,多为浆液性或水样液,也可出现棕褐色血性液,乳头溢液的发生率为5%~15%。该期发病年龄较大,比乳痛症的平均年龄大10岁左右。图77-14乳腺放射状瘢痕中心纤维组织及周围增生的小管呈放射状(HE×40) 纤维囊性腺病肉眼下呈大小不等的囊性肿块,有的是孤立性大囊,直径可达数厘米;有的是大囊附近又有多个小囊;有的是在灰白组织内含棕灰色内容物的小囊区,甚至小到镜下才能见到。囊内含淡黄色液体或棕褐色血性液体,末切开前囊肿顶部呈蓝色,因而称为"蓝顶囊肿(blue-domed cyst)"。通常囊壁薄而光滑,带有折光性,有的囊壁较厚,失去光泽性,可有颗粒状物自囊壁突向腔内。若不伴其他病理改变,仅囊肿形成,有人建议将囊肿直径>0.5 cm者称为大囊肿病,约占纤维囊性腺病的10%。镜下主要有下列各种变化: (1)导管扩张:导管扩张包括大的中间的乳腺导管[8]。认为是明显扩张的导管内充满脱屑的导管上皮和分泌的蛋白内容物的存在形式。导管扩张常见,≥60岁的妇女将近一半在尸体解剖中可予以发现[64]。镜下表现为小导管上皮异常增生,囊壁上皮细胞通常增生成多层,也可从管壁多处作乳头状突向腔内,形成乳头状瘤病,现在称为外周型乳头状瘤。 (2)囊肿:乳腺的囊肿可以体积很大、数量很多,可以显微镜观或肉眼观,一般直径1 mm以下为微囊肿(microcysts),>3 mm为大囊肿(macrocysts)。这些病变差不多总是多病灶或双侧发病,几乎不恶变[46,65,66]。囊肿起源于末端的导管小叶单位,可能是激素调节使小叶扩张并且月经结束后不能回缩。囊肿还可能进一步加剧扩张导管的阻塞。典型的肉眼可见囊肿一般是圆的淡蓝色的,经常包含暗色液体,从淡绿色到棕褐色。囊肿的上皮经常变平或者缺损。囊肿壁的上皮层大汗腺化生并不罕见。这一术语表示与大汗腺化生上皮组织学的相似性,有大量的柱状细胞组成[67]。这些细胞的顶端部分经常突出伸入囊肿壁被称为大汗腺口(apocrine snout)。囊肿周围基质一般纤维化且经常渗入许多淋巴细胞、浆细胞和组织细胞。如果只是小导管囊性扩张,而囊壁内衬上皮无增生者,称为单纯性囊肿,较小囊肿由立方状到柱状上皮构成,上皮增生不明显。大囊肿因其囊内压力升高而使内衬上皮变扁,甚至全部萎缩消失,以致囊壁仅由拉长的肌上皮和胶原纤维构成。若囊肿内衬上皮显示乳头状增生,称为乳头状囊肿。增生的乳头可无间质,也可反复分支而渐有纤维血管性间质。有时乳头上皮可呈大汗腺样化生(图77-15)。 (3)上皮瘤样增生:扩张导管或囊肿上皮可有不同程度的增生,但其上皮细胞均无间变现象,同时伴有肌上皮增生,其底膜增厚甚或玻璃样变。上皮增生可表现有下列类型:①轻度导管上皮增生(mild ductal epithelial hyperplasia)的最基本的特征是基底膜上皮细胞层数的增加,基底膜上皮细胞呈现≥3层是确定导管上皮增生的诊断依据[5,68]。较大导管和囊肿内衬上皮都有乳头状增生时,称为乳头状瘤病现在称为外周型乳头状瘤(图77-16)。②若囊腔内充满多分支的乳头,称为囊内乳头瘤。③复杂多分支乳头的顶部相互吻合后,形成大小不一的网状间隙,称为网状增生或桥接状增生。④若上皮细胞进一步增生,拥挤于囊腔内致无囊腔可见时,称为腺瘤样增生。⑤增生上皮围成圆孔状时,称为筛状增生。⑥上皮细胞再进一步增生而呈实体状时,称为实性增生。 2003年版WHO乳腺肿瘤新分类[26]将上述增生性病变统称为导管增生性病变,是一组细胞形态和组织结构各不相同的增生性病变,通常来源于末梢导管-小叶单位,病变限于乳腺小叶系统内,与进一步发展成浸润性癌的上升的风险相关,但风险系数各不相同。又进一步作如下分类。 ①普通导管增生(UDH):指以裂隙形成和中心区增殖细胞如流水线般排列为特征的良性导管内增生性病变。虽然不是癌前病变,但长期随访结果提示,UDH进一步发展成浸润性癌的风险可轻度上升。除一些伴有微钙化灶的罕见病例外,UDH无明显的乳腺X线表现。图77-15乳腺纤维囊性病A.纤维囊性腺病的大体形态,剖面呈多个大小等的囊肿B.导管扩张,上皮增生(HE×40)C.导管明显扩张,上皮增生呈乳头状(HE×40)D.可见囊肿、导管上皮增生及大汗腺化生改变(HE×40) ②平坦上皮不典型增生:又称导管上皮内肿瘤1A(DIN1A),是一种可能的导管内肿瘤性病变,以单层或3~5层轻微不典型细胞取代原来的上皮细胞为特征。病变涉及的TDLU呈不同程度的扩张,可含有分泌性或絮状物,其中常存在微钙化灶。一些平坦上皮非典型性病变可发展成浸润性乳腺癌,但是目前没有定量的流行病学研究资料可用于风险评估。 ③不典型增生(ADH):又称导管上皮内肿瘤1B(DIN1B),是一种肿瘤性导管内病变,以单形性细胞增生、细胞均匀分布为特征,伴有中度升高的进展为浸润性乳腺癌的风险。ADH具有中度发展成浸润性乳腺癌的风险,活检诊断ADH后,3.7%~22% 的病例发展为浸润性癌。另外,有2.2%~10.5%的患者不发展为浸润性癌。从活检到后来发生浸润癌的平均间期为8.3年,而UDH为14.3年[26]。图77-16乳腺乳头状瘤病A.轻度导管上皮增生呈乳头状(HE×40)B.囊内乳头状瘤,囊腔内充满多分支的乳头(HE×40)C.腺瘤样增生,增生的腺上皮形成大片状实性的细胞区(HE×200) ④大汗腺样化生:有些囊肿内衬上皮呈高柱状,胞体大,小而规则的圆形核位于基底部,胞质丰富,嗜酸性,颗粒状,伴有小球形隆出物的游离缘(knobby free margins),称为粉红细胞(pink cell)。通过组织化学和超微结构的观察证实,这些细胞不同于大汗腺细胞,有强烈的氧化酶活性和大量的线粒体,是由正常乳腺上皮衍生的,而且具有分泌增生能力。2.4 诊断 乳腺增生症的病程从数周、几个月至几年不等,大多数患者为周期性乳房胀痛,尤以经前期为重,经后期症状减轻或消失,年轻患者,又没有肿块者,多为乳痛症。症状的严重程度还与患者的情绪、工作和学习的紧张程度等因素有关。出现乳腺痛性肿块者多为小叶增生症,乳腺腺病和纤维囊性腺病常常疼痛不明显,无周期性,但体检常可发现孤立的或多发的呈索条、结节、片状肿块,边界不清、质韧,可活动。少数患者可伴有水样或黄色浆性乳头溢液,少数乳汁样或暗红或褐色溢液。严重者病变可弥漫全乳,全乳呈弥漫性结节状,韧性增加。多数病例根据典型临床表现即可确诊。少数病例因肿块或腺瘤形成不易与纤维腺瘤和乳腺癌相鉴别,需结合必要的辅助检查进行诊断。本症重要的不是诊断乳腺增生症,而是通过检查排除乳腺癌,才能按乳腺增生症治疗。 乳腺增生症常用"三联检查"包括触诊、影像学检查和经皮活检(空芯针穿刺活检和细针穿刺细胞学检查),>35岁的妇女常常需要联合应用MG和B超检查(BUS),BUS鉴别囊实性肿块非常有帮助,MG在发现钙化灶和鉴别肿块性质方面有帮助,若有乳头溢液应做乳管镜或乳管造影。若以上检查仍不能排除乳腺癌,则应进行经皮活检,这是能够提供判断是否存在恶性病变非常有用的鉴别信息。 手术活检主要用于下列情况者:①空芯针穿刺活检和细针穿刺细胞学检查可疑者,或不典型增生者;②不能或不适合行空芯针穿刺活检和细针穿刺细胞学检查者;③空芯针穿刺活检和细针穿刺细胞学检查失败者;④穿刺结果与体征明显不符者。 磁共振成像和数字化MG在诊断乳腺增生症中的作用目前正在研究之中,而且受费用及条件所限尚未得到广泛的开展。 乳痛症需要与Tietze 综合征(肋软骨炎)相鉴别,后者是肋软骨连接处疼痛、肿大综合征,不是真正的乳腺痛,但是,疼痛经常被认为起源于覆盖疼痛的肋软骨的乳腺区域[57]。Tietze综合征一般单侧发病,可以发生于任何年龄群。该病一般有慢性的病程。2.5 治疗 迄今为止,对本病仍没有一种特别有效的治疗方法,目前主要是对症治疗和进行乳腺癌的预防,治疗很难使乳腺增生后的组织学改变得到复原。乳腺增生症的治疗主要是缓解症状,特别是乳腺疼痛,乳痛的轻重和时间可采用每日乳痛调查图评估,也有用改良的McGill疼痛量表可以区别CM和NCM的不同[69]。中重度乳痛症的治疗可按改良的推荐方案进行治疗(图77-17)[47]。图77-17改良的乳痛症治疗推荐方案2.5.1 缓解症状的治疗 (1)心理治疗和饮食调理:轻度CM患者,进行适当检查后没有发现严重疾病,经解释多数患者消除乳腺癌恐慌后乳痛常自行缓解,不需要治疗,但最好定期到医院进行乳腺检查。中重度CM患者每月乳痛持续>5 d达6个月者,或乳痛影响生活、工作者,常需要进行治疗,这类患者一般不超过乳痛症的15%[47]。NCM患者需进行相应检查以确定疼痛来源后进行治疗。乳腺增生症的发生和症状的轻重常与情绪变化有关,在遇生气等心情不舒畅的情况及劳累过度时,症状多加重。因此,给予患者必要的心理护理,对疾病的恢复是有益的,帮助患者消除心理障碍,保持良好的精神状态,适当参加体育活动等,可完全替代药物治疗。另外,饮食调理如清淡饮食对缓解症状也有帮助,但无临床研究证实。采用非常合体的乳罩支撑悬垂乳房也可缓解疼痛。 (2)内分泌治疗:丹那唑(danazol)、他莫昔芬(三苯氧胺,TAM)和溴隐停(bromocriptine)都是治疗CM的有效药物,但美国FDA只批准了丹那唑用于乳痛症治疗[47,70]。 ①丹那唑:是一种合成的睾丸激素衍生物,阻断孕激和雄激素受体,但缓解乳痛的机制并不清楚。用法:100 mg,2次/d,持续1~2个月后调整剂量,有效者改为100 mg/d,用2个月,以后隔日1次或仅在黄体期给药;无效则增加剂量至200 mg,2次/d,用2个月。丹那唑能有效治疗乳腺的剧烈疼痛,CM的有效率为60%~80%,NCM的有效率为31%,复发率达70%[47,58,70,71]。不良反应包括月经不规律、长胡须、声音改变、水潴留和胃肠不适,运动可提高不良反应的耐受性。该药是国外乳痛症治疗的一线药,或TAM和溴隐停治疗CM和NCM无效时的二线药物[47]。丹那唑有明显的不良反应,血栓性疾病患者禁用,目前国内较少使用。 ②TAM:尽管TAM治疗乳腺增生症的研究有限,但研究结果却令人鼓舞,TAM标准剂量10 mg/d治疗CM和NCM,有效率达80%~90%[47,71-73],复发率为30%,优于丹那唑和溴隐停的治疗效果,通过查体和超声检查评估乳腺结节也消失[74],由于TAM辅助治疗乳腺癌导致相关子宫内膜癌增加,美国FDA还是没有批准TAM用于BBD的治疗[47]。然而,TAM短期治疗(<6个月)并不增加子宫内膜癌的风险性[75]。国际乳腺癌干预研究提供了TAM缓解乳房疼痛的有效证据[76],一般用于中重度乳房疼痛者。国内报道TAM治疗乳房疼痛的缓解率>92%,乳腺结节缩小率>74%[77,78]。不良反应主要为月经紊乱、静脉栓塞以及白带增多等。用法为:TAM 10 mg/d,治疗3~6个月[79]。采用法乐通30 mg/d治疗,可达到与TAM治疗相似的效果[77]。同时,TAM长期服用可使乳腺增生症(腺病、纤维囊性腺病和不典型增生)发生乳腺癌的风险下降约28%[80]。 ③溴隐停:是一种催乳激素拮抗剂,可以提高黄体不足和高泌乳素血症患者的黄体功能,可能通过泌乳刺激素降低了乳腺基质和实质对激素相关刺激的反应。双盲研究证实,溴隐停治疗对于乳腺的疼痛、质地和结节有明显的改善,有效率为50%~65%,用法有慢方案(1.25 mg/d,睡前服,以后每2周增加1.25 mg至5 mg/d,维持3个月)和快方案(第1~3天睡前1.25 mg,第4~8天睡前2.5 mg,第9~14天早晨1.25 mg,睡前2.5 mg,以后2.5 mg,2次/d)[47,81,82]。一般作为二、三线药使用。不良反应有眩晕、呕吐和头晕等。国内较少应用。 ④其他激素治疗:有研究证实黄体酮(progesterone)肌肉注射或口服给予黄体酮的衍生物,乳房疼痛和结节明显改善[83],但也有研究认为治疗无意义[84]。由于黄体酮对于乳腺癌前期病变的发展有争议,且理论上乳腺增生患者本身就有激素水平紊乱,故临床上已很少应用。促性腺激素释放激素类似物(LHRHa)通过抗促性腺激素作用和直接阻断卵巢类固醇激素作用能有效治疗乳痛症,LHRHa戈舍瑞林 (goserelin)每月皮下注射3.6 mg,有效率达80%,但大多数患者均有短长期不良反应,多数是不能接受的骨质疏松,加上费用较高,因而戈舍瑞林的应用也受到限制[85,86]。 (3)中医药治疗:乳腺增生症属中医的"乳癖",中医药在治疗乳腺增生症方面有其独到之处,为目前治疗本病的主要手段之一,特别是不愿激素治疗和年轻的患者。但必须强调的是,在诊断欠明确而不能除外乳腺癌时,局部治疗属于禁忌。作者在临床实践中,遇到多例因中药外敷、"扎火针"而致乳腺癌迅速恶化的病例,应引以为戒。目前常用治疗方法有辨证论治和中成药治疗,如乳康片和乳增宁等中成药均有明显缓解乳房疼痛和消结块的效果[87-89]。但中医药治疗的疗程也不宜过长,控制在半年内比较适宜,因为中医药长期治疗也会有不良反应,如月经紊乱及食欲下降等。 (4)其他药物:国外用EPO作为治疗年轻乳腺增生症患者的一线药,特别是有怀孕意愿或口服避孕药、不愿激素治疗者[47,58]。EPO是樱草中提取的一种富含花生四烯酸植物油,能补充必需脂肪酸的缺乏,并降低泌乳素活性,对乳痛症的有效率为44%~58%,也有一定的复发率,而且起效比较慢,目前国内尚未引进此药。非类固醇类抗感染药(如消炎痛)对非乳房疼痛及Tietze综合征有一定的效果,因为这类疼痛常被误诊为乳房疼痛。维生素E曾被试用于乳腺增生症的治疗,这些治疗的效果没有明显优于安慰剂的效果。对于局限一处的触发点痛,局部注射麻醉药和类固醇可缓解症状。2.5.2 外科治疗 (1)指征:乳腺增生症本身无手术治疗的指征,手术治疗的目的主要是避免误、漏诊乳腺癌,或切除不典型增生病变。因此,其手术治疗的指征仅限于下列情况:①>35岁的妇女,局限性腺体增厚、模糊结节或不对称结节,或多个纤维腺瘤样增生结节。②药物治疗无效弥漫性结节状乳腺,或乳腺腺体局限增厚区的某一局部出现与周围结节质地不一致的肿块者。③MG检查有单处、多处的集中钙化灶者。④囊肿为血性者,或乳头溢液为黄色浆液样或血性,乳管镜未见异常,但药物治疗无效者[33]。 (2)手术治疗的原则:①局限性病变行区段切除术。②全乳弥漫性病变者,以典型部位切取病检为宜,由于手术治疗的主要目的是究明诊断,避免乳腺癌的漏、延诊。随便扩大乳腺切除的指征是十分错误的,用防止癌变的借口切除女性(尤其是青、中年女性)的乳房是不妥当的。③若术前经皮活检或术中冰冷切片检查有ADH,应尽量切至无ADH的区域,术后可服TAM预防乳腺癌或密切随访。有报道对高危妇女行全乳切除即时假体置入重建,但术前必须向患者讲明此术的优劣。2.6 转归 乳腺增生症是即非炎症又非肿瘤的一组病变,与乳腺癌关系的研究一直是人们关注的焦点,目前大部分学者认为浸润性乳腺癌是乳腺组织从"正常→普通导管增生(UDH)→不典型导管增生(ADH)→(轻→中→重)→DCIS→浸润性导管癌(IDC)"的多阶段发生模式(图77-19),是一个渐进的演变过程,ADH和DCIS则是浸润性乳腺癌的癌前病变,乳腺纤维囊性腺病常伴有UDH和ADH,增加了乳腺癌发生的风险。数十年来,人们在浸润性乳腺癌标本已观察到乳腺癌常伴存纤维囊性腺病,乳腺癌可在UDH、ADH和外周型乳头状瘤的基础上发生。傅西林等[29,90]对200个女性乳腺进行了全乳腺大切片病理组织学观察,发现乳腺增生症在乳腺癌组织中的分布占66%,UDH占65%,大多数累及>2个象限;ADH占45%,54.2%位于2个以上象限,与主癌灶相比,ADH更多见于原发癌灶旁,达59%。而且增生较严重,常与癌灶有移行现象。当然,证明其演变为癌的证据,应是观察到癌旁有腺上皮不典型增生、原位癌、至浸润性癌的移行演变过程[91]。Page等[92,93]分析了10 366例进行乳腺活检证实为BBD的患者进行中位随访时间长达17年的结果,70%活检证实为BBD的妇女发生乳腺癌的风险并没有增加,其余30% BBD妇女发生乳腺癌的风险增加2倍。将这些妇女的BBD分为三类:一类为增生性病变,包括囊肿、导管扩张、大汗腺样化生、硬化性腺病或组织型增生。这类妇女与同龄未取活检的妇女相比不增加乳腺癌的风险;二类为UDH,此类轻度增加癌变危险1.2~2.0倍;三类为ADH,此类中度增加癌变危险4~5倍(图77-20)。 近年来,对乳腺增生症与乳腺癌关系的研究已深入到分子遗传学和分子生物学水平,分子生物学研究揭示随着UDH→ADH→DCIS→IDC的演变,相关的分子遗传学和生物学指标将发生规律性的变化。染色体位点杂合性缺失(LOH)可解释成肿瘤细胞克隆和转化的证据,LOH发生于乳腺肿瘤发生的极早期,远在能看见的形态学改变发生之前,存在于DICS和IDC的间质成分及癌旁组织、外观正常的导管中,远离肿瘤的导管中不存在LOH。UDH中约1/3存在LOH,10%~20%的UDH中发生的LOH位于11号染色体短臂上,但UDH中发生的LOH频率比ADH要低很多,而UDH或其他任何一种良性增生病变中也未证实p53表达。病情进一步演变到ADH时,50%的ADH具有与同侧IDC相同的LOH,支持ADH是IDC的前趋势病变的观点,此时,27%~57%的ADH中Cyclin D1表达水平升高,但p53突变和c-erbB-2过表达仍不明显[26]。演变到DICS时,已显示许多IDC的生物学特征,LOH发生在许多染色体的多个位点上,发生p53突变,50%能检测到Cyclin D1蛋白,30%的DICS发生c-erbB-2过表达,而c-erbB-2的表达是随演变进程递增,至DCIS达高峰[26,94-97]。也有报道p53表达可能是乳腺上皮不典型增生的重要特征,c-erbB-2阳性表达的乳腺上皮细胞可能具有更高的增殖活性[98]。 当然,其他分子生物学特性如增殖细胞分数(Ki-67)、细胞凋亡指数(AI)和癌基因c-myc、fes、c-met及抑癌基因RB1等也在乳腺癌的发生展演变过程中起重要作用[26,99-101]。相信,随着分子生物学和遗传学研究的进展,将为阻断乳腺癌的发生与发展提供新的思路。3 乳腺导管扩张症 乳腺导管扩张症(mammary duct ectasia,MDE)是一种感染性炎症,临床上常表现为急性、亚急性和慢性炎症过程。由于该病在形成乳晕下脓肿及乳瘘时临床处理非常棘手,本书辟专章予以介绍。4 其他乳腺良性疾病4.1 乳腺脂肪坏死 乳腺脂肪坏死(fat necrosis in the breast)是乳腺手术或非医源性外伤后引起的一种良性疾病,发生于外伤、冻伤、外科手术或放射治疗后。文献报道约50%的患者有乳房创伤史,又称损伤性脂肪坏死。多发生在中、老年妇女,特别是富有脂肪组织的巨大悬垂性乳房。病变通常位于一侧乳房的皮下,形成紧靠皮肤的硬结,可使皮肤粘连固定。本病国内少见,其临床表现与乳腺癌有很多相似之处,术前常被误诊,误诊率可高达70%。4.1.1 病理 乳腺脂肪坏死为无菌性坏死,早期病变主要表现为坏死区出血,脂肪细胞退变混浊及脂肪细胞坏死,融合成较大的空泡,空泡之间有纤维母细胞、脂母细胞和上皮样细胞增生,周围有单核细胞、淋巴细胞和浆细胞浸润,亦见有泡沫状巨噬细胞(图77-21)。后期在脂滴和脂肪酸结晶周围形成肉芽肿,中间可见异物巨细胞,周围有上皮样细胞,外周为增生的纤维组织。晚期坏死灶可以完全纤化伴胆固醇结晶和钙盐沉着,这时临床表现为坚硬的肿块。图77-191例纤维囊性腺病患者的乳腺癌多阶段演变过程A.纤维囊性腺病伴UDHB.轻度ADHC.中重度ADHD.重度ADHE.DCISF.DCIS伴微浸润G.IDC图77-20良性乳腺疾病活检后发生浸润性乳腺癌的时间与病种的关系图77-21乳腺脂肪坏死A.脂肪细胞坏死融合成较大的空泡(HE×40)B.空泡之间有泡沫状巨噬细胞(HE×100)4.1.2 临床表现 主要为无意中发现的无症状乳腺肿物,肿物质地较硬,形态规则或不规则,边缘清或不清,表面光滑或不光滑,并可伴随皮肤增厚、粘连及腋下淋巴结肿大。根据肿物的部位分为两型:①皮下型:肿物位于皮下,表浅,常与皮肤粘连,触诊时肿物与腺体关系不大;②腺体型:肿物位于乳腺实质内,可触及质硬、边缘不清、活动度差、与皮肤粘连的肿物。4.1.3 诊断与鉴别 诊断有外伤史者,诊断不难,无明显外伤史时,尤应注意与乳腺癌相鉴别。对于诊断明确者,可予以观察,诊断尚有疑虑者,手术切除组织学检查是最可靠的诊断方法,也是最有效的治疗。脂肪坏死的辅助诊断早期主要依赖于乳腺高频X线,表现为油脂性囊肿,油脂性囊肿伴或不伴有囊壁钙化是脂肪坏死的惟一特征性X线表现。晚期由于纤维组织增生,X线表现为两侧乳腺结构、密度不对称,有毛刺的肿物或结节,以及局部皮肤下陷,有时可伴有环状、多形性微小钙化。 B超检查声像图呈低或无回声结节,后方回声有或无增强,有时可见囊内有结节或带状高回声区等表现,脂液分层为脂性囊肿内有陈旧血性液体与乳腺脂肪坏死造成界面所致。 本病最重要的是应与乳腺癌进行鉴别诊断。乳腺癌一般没有与乳腺创伤有关的病史,肿物不断增大或近来生长加速,可累及乳腺皮肤或胸肌,伴和不伴腋淋巴结或锁骨上淋巴结肿大,肿物质地较硬,高频乳腺X线片可见乳腺实质内的毛刺样、高密度阴影等。4.1.4 治疗 乳腺脂肪坏死是一种自限性疾病,手术切除病变是有效的治疗方法。随着国内乳腺疾病普查的推广,各种穿刺、手术活检、保留乳房乳腺癌切除术及乳房成形术等医源性损伤和胸部外伤机会的增加,乳腺脂肪坏死的发病率也会有所上升。目前对乳腺脂肪坏死的认识仍有不足,临床绝大多数病例行手术切除。因此,熟悉乳腺脂肪坏死的临床、X线表现及处理,对确诊此病、避免不必要的活检及手术有重要的意义。4.2 积乳囊肿 积乳囊肿(galactocele)又称乳汁潴留囊肿,多见于哺乳期妇女,由于导管阻塞,淤积的乳汁使导管呈囊性扩张。是一种较为少见的良性乳腺疾病。临床上表现为乳房肿块,常被误诊为纤维腺瘤或恶性肿瘤,应引起重视。4.2.1 病因 引起积乳囊肿的病因很多,但乳腺结不良、炎症或肿瘤是引起导管阻塞的主要原因。哺乳习惯不当,哺乳不定时,乳汁未排空,使该小叶分泌的乳汁潴留也是形成积乳囊肿的原因。4.2.2 临床表现 常有哺乳不畅或患侧急性乳腺炎病史。好发部位常为乳晕周边,多数患者有轻微胀痛,肿块大小不一,可有大小改变,常为逐渐增大。大肿块常有囊性感,当内容物变浓稠时,质地变硬而易误诊为乳腺癌。本病不增加乳腺癌风险。4.2.3 诊断与鉴别 诊断积乳囊肿的肿块形成后,为明确诊断可行以下辅助检查。 (1)穿刺物细胞学检查:早期可抽出奶样液体,后期可获得奶酪样物,即可确定诊断。抽出物涂片检查,可见脂肪滴及肿胀变性的泡沫细胞等。若见退变中性粒细胞,提示可能继发感染。 (2)乳腺X线摄片:表现为一圆形或卵圆形、密度均匀、边缘锐利光滑的肿块影,内可见砂砾样钙化。 (3)B超:可见典型的液性平段或液性暗区,边界清楚。回声图显示液平前后有明显的进出囊壁反射。 积乳囊肿应与纤维腺瘤、乳腺囊肿及乳腺癌鉴别。4.2.4 治疗 (1)穿刺抽液:穿刺抽液既是诊断手段,也是治疗手段。抽液时应将囊内乳汁一次性吸尽,残留囊腔再加压包扎。(2)手术治疗:囊肿反复炎症感染或不断增大者,仍需手术行囊肿摘除术,如有急性炎症宜先行抗感染治疗后再行手术。
乳腺癌化疗常用的细胞毒药物(3)4.23 紫杉醇商品名有泰素(Taxol)、紫素和安素泰等。紫杉醇(paclitaxel,PTX)是一种复杂的二萜类化合物,除了带含氧四环的紫杉烷环以外,在C13位置上尚有一必需酯侧链。化学名为5β,20-环氧-1,2-α,4,7β,13α-六羟基紫杉烷-11-烯-α-酮-4,10-二乙酸酯-2苯甲酸酯-13-[(2’R,3’R)-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸],分子式为C47H51NO14,相对分子质量853.92。PTX的化学结构见图50-23。图50-23 PTX的化学结构 1963年,从太平洋西北岸的短叶紫杉(taxue brevifolia)的树皮获得的对许多肿瘤有细胞毒性作用的天然物质,1971年提取了其中的活性成分PTX,初筛有抗肿瘤作用,1979年美国国立癌症研究所对数种植物的天然提取物的抗肿瘤活性进行了筛选,发现PTX是其中最具抗肿瘤活性的物质、且具有独特的作用机制,进而应用于临床。为倍受关注的一种新型植物药。研究表明,PTX对卵巢癌、乳腺癌和非小细胞肺癌等有明显疗效。单药应用有良好的效果。美国纪念医院癌症中心(Memoria1 S1oan-Kettering Cancer Center,MSKCC)[34]的研究人员对26例既往未曾化疗或仅接受过辅助化疗的复发转移性乳腺癌患者,单用PTX 250 mg/m2持续24 h静脉滴入,总有效率为62%,其中CR 3例,PR 13例。Holmes等[35]以相同疗法治疗25例以往接受过一种化疗方案作为辅助治疗或治疗转移肿瘤,客观有效率56%,其中CR 12%,PR 44%,仅8%患者在初次用PTX后病变进展。PTX对ADM耐药和放疗后复发的患者也有效。美国癌症研究所(National Cancer Institute,NCI)对33例对蒽环类耐药的患者给予PTX治疗,获得了48%的有效率[36];MSKCC对76例对蒽环类耐药的患者的研究结果是33%[37]。 PTX可以与ADM、DDP、CTX、NVB和Vp-16等组成联合化疗方案。初步的研究表明,联合方案较单一用药有更好的疗效[38-42]。但使用PTX的患者多已经接受了足量的ADM治疗,故与ADM联合应用时应对患者的既往治疗史有充分的了解。 对药物相互作用的研究表明,先用DDP会加重PTX的主要毒副反应,可能由于DDP对细胞色素P-450酶的调节作用,导致PTX的血浆清除率下降。体外实验证实,先用PTX后用DDP,毒副反应较小,对肿瘤细胞的杀伤作用较大。酮康唑可能影响PTX的代谢,所以,应尽量避免PTX与酮康唑同时应用。4.23.1 药理学 PTX为细胞毒类抗癌药物,是一种新型的抗微管剂。PTX的作用机制有别于其他抗微管药物(如秋水仙碱和长春花生物碱),后者主要是促进微管拆卸并导致微管分解,PTX能特异地结合到小管的β位上,导致微管聚合成团块和束状并使其稳定,这些作用能抑制微管网的正常重组。即使在正常微管装配所需的介质(如鸟苷三磷酸)缺失的情况下,也可通过增强小管、纺锤体微管蛋白亚单位的聚合而促进微管的装配,从而形成稳定的无功能微管[43]。这种稳定化作用抑制微管网正常动力学重组,而微管的重组对生命期间和分裂功能是必要的。除此之外,PTX可导致整个细胞周期微管“束”的排列异常和细胞分裂期间微管多发性星状体的产生。PTX破坏了微管系统中的动态平衡,使细胞有丝分裂停留在细胞周期的G2晚期和M期[44],从而抑制细胞复制。而G2和M期正是细胞对放射治疗最敏感的时期,所以PTX有放疗增敏的作用,体外实验也证明了这一点。此外,PTX还可诱导肿瘤坏死因子α基因的表达。 静脉给药后,药物在血浆内浓度呈现双相性降低曲线,第一快速时相表示药物分布到周边室和大量的清除,后一个时相部分是由于药物从周边室相对低速的流出,本药具有广泛的血管外分布和(或)结合于组织的效应,在用200~275 mg/m2,静脉滴入,24 h后,总清除率平均值是14.2~17.2 L/(h·m2)。在15~275 mg/m2的剂量作1、6或24 h静脉滴入后本药原型在尿液中的平均值为该剂量的12.6%~13%,这表明本药大部分非肾性清除。与其他抗微管药物相似,PTX能与血浆蛋白广泛结合(89%~98%)。西米替丁(甲氰咪呱)、雷尼替丁、地塞米松或苯海拉明都不影响PTX的蛋白结合。以175 mg/m2,静脉滴入,3 h,得到以下药动学参数:平均终末半衰期9.9 h;平均全身清除率14.2~17.2 L/(h·m2);药血清蛋白结合率89%。 最近研究资料表明,与24 h相比,3 h给药方案所致白细胞减少较轻。白细胞减少与超过阈浓度的药物(可能为0.05~1 μmol/L)接触时限有关、PTX主要在肝脏代谢,随胆汁进入肠道,经粪便排出体外。经肾脏清除只占总清除的1%~8%,肾功能不全者一般不影响PTX的使用。4.23.2 性状与剂型 PTX具有高度亲脂性,不溶于水,熔点为216~217 ℃。泰素和紫素为无色透明或略带黄色的黏性溶液,每支30 mg/5 mL;安素泰为白色或类白色粉末状,每支30 mg/5 mL或150 mg。4.23.3 用法 为防止患者发生过敏反应,应在PTX治疗前6~12 h口服地塞米松10 mg,治疗前3 h再用地塞米松10 mg口服,治疗前30~60 min静脉注射苯海拉明(或其他类似物)40 mg,西咪替丁300 mg或雷尼替丁50 mg。一般将PTX用生理盐水或5%葡萄糖液或5%葡萄糖盐水稀释至终浓度为0.3~1.2 mg/mL后,静脉滴入3 h。单药剂量一般为135~200 mg/m2,配合用G-CSF时,剂量可达250 mg/m2,联合用药时剂量酌减。联合用药剂量为135~175 mg/m2,3~4周重复。治疗期间患者出现严重的中性粒细胞减少(<0.5×109 L-1持续1周或1周以上),严重的神经病变时,随后的剂量应减少20%。4.23.4 不良反应 (1)过敏反应:发生率为30%,其中严重过敏反应发生率2%。国内报道过敏反应发生率为11%~20%。多数为 Ⅰ 型变态反应,表现为支气管痉挛性呼吸困难、荨麻疹和低血压。几乎所有的反应都发生在用药后最初10 min内,严重反应常发生在用PTX后2~3 min。首次过敏反应主要发生于头2个周期内。 (2)骨髓抑制:为主要剂量限制性毒性,表现为中性粒细胞减少,血小板减少较少见,一般在用药后8~10 d发生,15~21 d恢复。在用推荐剂量时,严重的中性粒细胞减少(<0.5×109 L-1=见于47%的患者,持续时间一般<5 d。整个疗程的发热发生率约为19%。只有5%的患者血小板计数<50×109 L-1。贫血(Hb<110 g/L=则见于90%的患者。值得注意的是,应用G-CSF可降低骨髓抑制发生率。中性粒细胞升到>1.5×109 L-1,血小板计数升到100×109 L-1方可进行下1个周期化疗。 (3)神经毒性:周围神经病变见于全部病例的62%,最常见的表现为呈手套和脚袜状的麻木、刺痛、烧灼痛感及有时会发生的口周麻木,这些症状通常是可以忍受的,但却有可能致残,特别是对那些剂量>250 mg/m2的患者及接受PTX和DDP同时治疗的患者这些危险性更大。在停药后数月内这些症状通常会得到改善和消失。严重神经症状的发生率约为4%。此外,尚可发生以闪光暗点为特征的视神经障碍。PTX剂量>170 mg/m2时,治疗2~5 d后会发生瞬间肌痛;剂量>250 mg/m2,且与DDP配伍时多有肌病发生。 (4)心血管毒性:可有低血压和无症状的短时间心动过缓,后者发生率约29%。ECG异常见于30%病例。本药还可导致严重的传导异常(<1%),对此应进行适当的治疗,并在随后的治疗中对心脏的传导功能进行密切监测。 (5)关节痛及肌肉痛:见于55%病例,累及手臂和腿的关节,其症状轻微,常出现于用药后的2~3 d内,数日内恢复。其发生率和严重性呈明显剂量依赖性,且在接受G-CSF的患者中更为常见。 (6)胃肠道反应:恶心和呕吐、腹泻和黏膜炎的发生率分别为59%、43%和39%,一般为轻至中度。一些患者使用PTX后发生肠穿孔,因此,给予PTX后出现腹痛应排除肠穿孔。 (7)肝脏毒性:表现为胆红素、AKP、AST和ALT升高,与PTX剂量相关。 (8)脱发:可见于80%以上病例,且随着累积治疗,经常有全身体毛的脱落。 (9)注射部位反应:输注药物的静脉周围和药物外渗局部,偶尔会发生炎症反应,既往照射野可能有炎症性皮肤反应。4.23.5 注意事项 PTX为非水溶性,配制PTX使用的聚氧乙基代蓖麻油(Cremophor EL)会从聚氯乙烯塑料(PVC)中浸出增塑剂,所以未稀释的浓缩药液不应接触PVC器械或设备,且不能用于药物的静脉滴入。稀释的药液应贮藏于瓶内(玻璃、聚丙烯)或塑料袋(聚丙烯、聚烯烃类),并采用聚乙烯类给药设备静脉滴入。治疗前应先采用肾上腺皮质激素(如DXM)、苯海拉明和H2受体拮抗剂(如西咪替丁或雷尼替丁)治疗。用药期间应注意有无过敏症状及生命体征的变化。如果出现过敏反应,应暂时停止用药,严重时需用支气管扩张剂、肾上腺素、抗组胺药物和皮质激素单独或联合应用。4.24 多西紫杉醇多西紫杉醇(Docetaxel)商品名有泰索帝(Taxotere)或紫杉特尔(TXT)等。分子式C43H53NO14·3H2O,相对分子质量861.99(无水为807.9),化学结构式见图50-24。在其分子结构中的C4和C5位置上带有含环氧四环的紫杉环结构,以及在C13位置上有一庞大的酯侧链见图50-25。结构-功能关系研究表明。C13上的酯侧链对于TXT的体外抗微管蛋白活性十分重要。另外,TXT不同于PTX的地方还在于C10和C13上的侧链基团较小;以烷氧基取代C13上苯甲酰胺苯基,以羟基取代C10上的乙酰基。图50-24 TXT的化学结构 TXT由法国学者Potiere和Rhone-poulenc Rorer公司共同开发。其前体是从欧洲紫杉(Taxus baccata)的针叶中提取,经半合成而获得此药。体外试验中,有29种肿瘤对此药比PTX更敏感,而只有13种肿瘤对PTX更敏感。对乳腺癌、胰腺癌、肺癌、膀胱癌、结肠癌和黑色素瘤均有效,抑制作用明显高于DDP、ADM和Vp-16,也优于PTX。对B16黑色素瘤的活性比PTX大2.7倍[45]。作为单药应用,TXT有令人满意的临床疗效。对既往未接受过化疗的转移性乳腺癌的有效率为47.9%~60.5%,对既往接受过化疗的转移性乳腺癌患者的有效率为49.2%。TXT对蒽环类治疗后耐药的患者也有良好效果。Ravdin等[46,47]使用100 mg/m2的剂量治疗35例使用蒽环类药物治疗失败的患者,有效率57%;对蒽环类抗拒患者(41例)有效率46.3%。TXT可与多种药物(如EPI、DDP、NVB、5-FU和CTX)联合或序贯应用于乳腺癌的治疗。4.24.1 药理学 TXT的作用机制与PTX相同,其促进微管装配,稳定微管、抑制微管解聚及对微管结合部位的亲和力均是PTX的2倍,而且不改变原丝数量。本品是周期特异性药,将细胞阻断于M期。与PTX相似,TXT也有放射增敏作用。TXT对增殖细胞作用大于非增殖细胞。一般不抑制DNA、RNA和蛋白质的合成。体外实验证明,TXT的抗癌活性比PTX强,其原因可以解释为TXT在细胞内的药物浓度比PTX高3倍以上,在细胞内停留的时间也更长。TXT与CTX、Vp-16或5-FU联合应用有协同作用,但与DDP和ADM联合并未显示任何协同作用。TXT与DDP和5-FU之间无交叉耐药。对5-FU、DDP、VCR或Vp-16产生耐药的细胞株无耐药性。此外,尽管已有报道多药耐药细胞株会导致对PTX获得耐药,但研究显示,对PTX耐药的细胞株不会自发的对TXT产生交叉耐药。 TXT的药代动力学呈线性,符合三室模型。平均分布容积为113 L,平均α、β和γ半衰期分别为4 min、36 min和11.1 h。血清蛋白结合率为93%~94%。药物主要在肝脏内被细胞色素P-450酶类的CYP3A家族代谢为4种主要产物,CYP3A家族异构酶特异性底物(如红霉素、酮康唑和硝苯吡啶等)能抑制TXT的代谢。胆道是药物主要的排泄途径,排泄主要发生于给药后的48 h,经粪便排出给药量的74%,经尿排出5%~7%。4.24.2 性状与剂型 白色或近似白色的粉末状物,不溶于水,可溶于甲醇、氯甲烷等有机溶剂。注射液:20 mg/支和80 mg/支两种规格,附带溶剂2 mL。4.24.3 用法 单药剂量及用法为100 mg/m2,国内多用75 mg/m2,联合用药60~75 mg/m2。建议使用静脉滴入1 h,每3周重复1次的用药方案。为了预防液体潴留综合征,推荐在使用TXT前1 d开始口服皮质类固醇激素,如地塞米松8 mg,1次/12 h,连用5 d。TXT应以所提供的溶媒溶解,然后以生理盐水或5%葡萄糖液稀释,终浓度为0.3~0.9 mg/mL。4.24.4 不良反应 (1)骨髓抑制:为主要的剂量限制性毒性。与PTX不同的是白细胞减少呈剂量依赖性而非时间依赖性。白细胞低下的持续时间较短(平均7~8 d),无蓄积性,连续治疗既不降低白细胞的最低值也不延长白细胞减少的持续时间。可有轻度血小板减少,发生率为12.9%;贫血很常见(85.5%),但只有极少数患者发生Ⅳ度贫血(2.4%)。 (2)过敏反应:严重过敏反应少见,约为4%,表现为低血压、恶心、支气管痉挛、弥漫性荨麻疹和血管神经性水肿。但也应在用药前进行预处理,如给予地塞米松等药物。 (3)黏膜反应:与用药方案相关。频繁注射或持续输注时间较长的患者黏膜炎发生率高。 (4)心脏毒性:少数患者出现轻度心律失常,但无严重的心脏反应。 (5)水肿综合征:Ⅱ 期试验还发现了两种独特的水肿综合征。一种是血管水肿,一般在用药后很快出现,用皮质类固醇治疗后缓解。另一种是液体潴留综合征,特点是进行性外周水肿、胸腔积液和腹水,这一没有生命危险的综合征见于接受TXT多程治疗的患者(例如在治疗有效的病例),多在用药后3~5个周期后出现[48-51]。液体潴留综合征的机制还不清楚,该综合征不伴有低血压,一般是可逆的,其发生与肾、心、肝或内分泌失调无关,应用皮质类固醇可使其发生率降低。 (6)其他:皮肤毒副反应(36.9%),包括脚、腿、前臂和双手皮肤斑丘疹伴脱屑,指、趾甲异常(9.4%)、脱发(54.5%);恶心呕吐(41.6%)、腹泻(31.8%)和厌食(14.5%);感觉、运动与视神经毒性(分别为27.8%、12.5%和1.6%)、头痛(5.9%);还可有便秘(3.5%)、体质量增加(9.4%)。乏力(20%)、注射部位反应(13.3%)、肝脏酶类升高(12.9%)、疼痛(11%)、肌痛(8.6%)、味觉异常(7.8%)、呼吸困难(6.7%)、咳嗽(4.7%)、不适(5.9%)、低血压(4.3%)和结膜炎(4.7%);与药物相关的发热,发生率为18%。4.24.5 注意事项 在应用TXT治疗的过程中应注意以下几点:①如果出现严重过敏反应,应停药,并予相应处理;②对TXT及吐温-80(TXT的溶媒)过敏者禁用;③制备好药液后应尽可能立即使用。4.25 顺铂顺铂(Cisp1atin,DDP或CDDP)又称为顺氯氨铂,化学名为顺式二氨二氯铂(Cis-diaminedichloroplatinum)。分子式为Cl2H6N2Pt,化学结构式见图50-25。1969年Rosenberg首先报道络合物对小鼠80有抗肿瘤活性,1971年用于临床,目前DDP已成为治疗恶性肿瘤应用最广的化疗药物之一。DDP不是治疗乳腺癌的一线药物,但在某些晚期乳腺癌患者中,CMF或CAF加用DDP可以明显提高疗效。DDP的治疗效果与其剂量强度有关,作用呈明显剂量依赖效应[52]。图50-25 DDP的化学结构式4.25.1 药理学 DDP为铂的金属络合物,具有类似烷化剂双功能基团的作用,与细胞内亲核基团结合,主要与DNA链的碱基作用,改变其正常复制模板的功能,引起DNA复制障碍,从而抑制癌细胞分裂。DDP分子中的中心铂原子对其抗肿瘤作用具有重要意义,而且只有顺式才有作用,反式无效。DDP为细胞周期非特异性药物,对多种实验肿瘤如小鼠白血病L1210,p388,小鼠肉瘤S180,B16黑色素瘤,Lewis肺癌,结肠癌C26、C28,大鼠Walker256癌肉瘤及ADJ/PC6浆细胞瘤等均有较强的抑制作用,对病毒或化学物质诱发的肿瘤及人体肿瘤的异体移植模型也有很好疗效,临床应用要完全缓解睾丸非精原性细胞肿瘤,对晚期卵巢癌、头颈部肿瘤可明显提高完全缓解率,对肺癌、胃癌、膀胱癌和宫颈癌等与其他药物合用也明显提高了临床有效率。说明DDP是高效广谱的抗肿瘤药。DDP的抗肿瘤作用呈明显的剂量-途径依赖关系。DDP口服无效,静脉或腹腔注射效果最好,皮下及肌肉注射次之。小鼠腹腔给药的LD50为13~14 mg/kg。作用机制目前认为主要是类似双功能基烷化剂。DDP进入体内后以被动扩散的形式进入细胞,在细胞内低氯的环境中迅速解离,以水合阳离子的形式与细胞内生物大分子结合,主要靶点为DNA,形成DNA链内交联,链间交联及DNA蛋白质交联[53]。用SV40病毒DNA研究DDP与DNA作用的位点时发现,DDP主要与DNA链上相邻两个鸟嘌呤N7为原子共价结合,形成铂-DNA加成物,这种结构较DNA双螺旋中两个鸟嘌呤中N7位间距离小,从而阻止DNA聚合酶的移动,影响DNA链的合成、复制,造成细胞死亡(图50-26)。用抗铂-DNA加成物的多克隆或单克隆抗体证明在DDP治疗的肿瘤患者体内有较高的铂-DNA加成物存在,且证明pGpGDNA链内交联是引起细胞毒的主要形式[54]。研究还发现,DDP、Vp-16及离子射线等DNA损伤剂在引起DNA交联断裂的同时可使细胞(如HL-60、L937KG-1及CHO)c-fos、c-jun基因转录及表达增加,并提高蛋白激酶C(PKC)的激性[55]。用PKC抑制剂H7预处理后再用DDP治疗则不引起c-jun基因表达变化,用TPA处理细胞使PKC表达下降,也可抑制DDP诱导的c-jun表达。因此推断DDP诱导的c-jun基因表达与DDP引起的以核DNA断裂为特征的细胞死亡有一定的相关性。并推测c-jun基因可能参与由PKC介导的对DDP等DNA损伤剂的应答过程。图50-26 DDP与DNA作用方式示意 DDP目前已成为治疗多种肿瘤,特别是卵巢、睾丸和头颈部肿瘤的关键药物。然而许多敏感细胞经DDP治疗后往往很快变成抗性细胞。Saburi等[56]发现在对DDP耐药的CHO细胞中谷胱甘肽S转移酶(GST)的表达增加,谷胱甘肽(GSH)浓度增加,GSH据认为DNA的损伤修复中起一定作用。用r-谷氨酰半胱氨酸合成酶抑制剂BSO,造成细胞中GSH缺失,可降低耐药,使DDP细胞毒性增加2倍,碳铂的细胞毒性增加1.7倍。Meijer等[57]发现,用同样剂量的DDP处理敏感及耐药的细胞株A2780cp中DNA修复合成增加3倍。用人的切除修复基因ERCC-1导入切除修复缺陷的CHO细胞,可使这种细胞恢复切除修复能力并增加耐药。用切除修复抑制剂aphidicolin,与DDP一起作用于耐药2780cp时,可使其对DDP的敏感性增加3.5倍。说明DDP的耐药可能与DNA的损伤修复增加有关,降低DNA的损伤修复就有可能逆转耐药。DDP与VCR、ADM等无交叉耐药,可交替应用。4.25.2 药代动力学 (1)与血浆蛋白结合:用核素标记的DDP在人体进行药代动力学研究,用药后血中药物衰减呈二室模型,分布半衰期(t1/2α)为25~49 min,消除半衰期(t1/2β)为58~73 h,约有90%以上的药物在血中与血浆蛋白结合。给药2 min就有22%与血浆蛋白结合,1 h有89%结合。血浆白蛋白由于含有可结合的巯基是铂结合的主要位点。其次铂也可和红细胞、γ-球蛋白或转铁蛋白等结合。结合型铂无抗肿瘤活性,在血浆中保留很长时间。 (2)吸收与分布:DDP在体内的代谢方式动物与人基本相似,属于二室模型。血管清除有两相,静脉注射后1~4 h,血浆中水平下降很快,以后维持一定水平达很长时间。人血浆快速分布相t 1/2α为25~49 min,慢速清除相t1/2β为58~73 h。 Patton等报道人血浆游离铂的半衰期随给药方式有所变化,如果静脉一次快速(100 mg/m2)给药,血中最大浓度可达14.5~24.5 μmol/L,t 1/2。32~54 min,如果慢速(6 h内静脉输入给药),最大血药浓度为2.3~2.7 μmol/L,t 1/2。17~37 min,t1/2β可持续几天到几周。循环中的铂可很快进入组织,以被动扩散的方式进入细胞。DDP在狗的组织分布依次为肾>卵巢、子宫>肺>皮肤>肾上腺、结肠>肌肉>心脏>肠、胰腺和脾脏等。 (3)排泄:DDP及其降解产物主要(70%~90%)经肾脏排泄。静脉给DDP后,肾排泄起初很快,6 h排出15%~27%,24 h排出18%~34%,以后排出降低,第5天排出仅27%~54%。大鼠经水化后,尿中铂的累积排出量明显增加。胆道也可排泄部分铂及其代谢物。4.25.3 性状与剂型 白色或黄色结晶性粉末,无臭,微溶于水,在水溶液中可逐渐转化成反式水解。在避光无水条件下稳定。粉针剂:10 mg/支、20 mg/支、30 mg/支和50 mg/支4种剂型。4.25.4 用法 (1)静脉滴入:①一般剂量:每次30 mg/m2,1 次/d,连用3 d为1个周期,可作适当水化利尿,先静脉滴入生理盐水300 mL(可预防给止吐药),再将DDP加入生理盐水200 mL中静脉滴入,其后加10%葡萄糖液1 000 mL,并加速尿20 mg静脉冲入,根据当日出入量情况补充液体和利尿药。或每次20 mg/m2,1次/d,连用5 d为1个周期,此剂量用生理盐水500 mL即可。②大剂量:每次80~120 mg/m2,1次或分2次给药为1个周期,此剂量需要同时大量补液及注射甘露醇。临床上以3%高渗盐加DDP静脉滴入,同时充分水化,可降低肾小管对DDP的重吸收,使DDP在肾的排泄增加,毒性降低。肾毒性解毒措施还有巯基化合物的援救。二乙基二硫氨基甲酸盐(DDTC)、硫代硫酸钠等巯基化合物与铂的亲和力较大,它们在肾小管中沉积,产生比在血浆中还大的DDTC、硫代硫酸钠/铂比值,从而与肾小管细胞中的亲核物质竞争与铂的结合,降低了肾小管中游离铂的浓度,因而降低了铂的剂量依赖性肾毒性。 (2)动脉给药:介入化疗联合用药时,每次30~50 mg/m2,3~4周1次。 (3)胸腹腔内给药:每次40~80 mg,1周1次,2~3次为1个周期。4.25.5 不良反应 (1)肾毒性:为DDP主要的剂量限制性毒性,表现为血液尿素氮升高和肌酐清除率降低。50~70 mg/m2 (2 mg/kg) 1次给药或15~20 mg/m2 1个周期(5 d),30% 的患者可出现中等程度的肾损害。大剂量,多疗程,肾毒性发生率增加并可成为不可逆损伤[58]。这种损伤可能是铂以原形从肾脏排出时与肾近曲小管p3段细胞相互作用,损伤此段细胞DNA,造成近端曲小管对体液的再吸收降低,血中尿素氮增加,肌酐廓清率下降,严重时造成肾功能衰竭,顺铂对肾小球及远曲小管的影响较小。应以预防为主,避免产生不可逆性肾损伤。 (2)胃肠道反应:每次用药>30 mg/m2,其发生率为100%,且很顽固,严重影响进食。主要为呕吐,于用药后2 h开始,6~8 h达高峰,持续24 h以上,食欲减退和恶心持续1~2 d,有的可延续1周,少数患者有腹泻。 (3)骨髓抑制:一般不重,白细胞减少的发生率为27%(0~50%),2~3周降至最低(2.0×109 L-1以下),1~2周恢复。血小板减少至100×109 L-1以下占16%(2%~50%),2~3周后最低(50×109 L-1以下),1~2周后恢复。血红蛋白下降20 g/L以上者占11%(9%~40%),由于DDP可损伤肾小球丛中红细胞生长素所致。 (4)耳毒性:先出现耳鸣,发生率为24%(0~90%),继之发生听力丧失,发生率为6%(2%~25%),听力丧失先由高频听力丧失开始(4 000~8 000 Hz),向低频发展,逐渐加重,直至听力完全丧失。因DDP选择作用于内耳的crti器毛细胞,由底部外毛细胞损伤,向里向上发展,一般为双侧对称性的,DDP的快速冲入和连续累积可使耳毒性加重。耳鸣一般是可逆的,重度耳毒性是不可逆的。 (5)神经毒性:主要为末梢神经障碍,上下肢麻木感,感觉迟钝,视神经乳头水肿和球后视神经炎。偶见中枢神经系统毒性,出现莱尔米特征(Lhermitte’s sign),为脊髓后柱病变,表现为突发性麻木样感觉由颈段脊住传导至大腿和脚。 (6)皮疹、发热和过敏反应:表现为颜面水肿、哮喘、心动过速和低血压。 (7)低血镁、低血钙、低血钾:少见,可出现手足搐搦、肌痉挛和心电图异常。4.25.6 注意事项 注射DDP应注意以下几点:①采用高剂量(>100 mg/m2)DDP治疗时,必需根据DDP的使用剂量给予相应地水化利尿,当日记出入量,避免肾毒性,必要时应将DDP溶于高渗盐水(3%)中静脉滴入,因为高渗盐水可阻止肾小管摄取DDP的毒性产物(水化代谢物双羟双氯合铂)。每周期前均应作肾功能检查。②做好胃肠道反应的预防措施,并根据反应情况给予及时处理,使呕吐反应减少到最低程度。③应注意询问患者有无耳鸣,及时发现,停药观察。④既往有慢性肾病史者禁用。4.26 卡铂卡铂(Carbop1atin)又称为碳铂、铂尔定等,简称CBP、JM-8或CBDCA。化学名为顺二氨二羧环丁烷铂,分子式C6H12N2Pt,相对分子质量为371.25,化学结构式见图50-27。CBP为第2代铂类抗癌药,由英国Johnson Mathey研究中心合成,1986年正式投产。卡铂为第2代铂类抗癌药,其肾毒性、胃肠道反应、耳毒性和神经毒性较DDP轻,药物易溶解,不需水化利尿,使用方便为其优点。但骨髓抑制较重,少数有肝功能异常,抗肿瘤谱不如DDP广。卡铂于1981年用于临床,联合方案治疗乳腺癌的有效率39.3%。可作为晚期乳腺癌的二、三线治疗药物试用。图50-27 CBP的化学结构式 CBP对动物移植性肿瘤白血病L1210、p388、黑色素瘤B16、ADJ/PC6浆细胞瘤、结肠癌C26、M5076和Lewis肺癌等有抑制作用。CBP的作用与DDP相似,主要能引起靶细胞DNA的交叉联结,障碍DNA合成,同时阻止DNA复制,从而抑制肿瘤细胞的生长。此药为细胞周期非特异性药物。CBP对小鼠腹腔给药的LD50为130 mg/kg,约为DDP LD50的10倍。对大鼠或狗的肾毒性,以尿素氮和病理组织改变为指标,在相应剂量下CBP的肾毒性均远低于DDP。胃肠道反应亦较轻,在雪貂和狗的最低致吐剂量分别相当于DDP的12倍和16~20倍。CBP几乎不引起听力丧失,神经毒性也低。剂量限性毒性为可逆性的骨髓抑制。 CBP在体内大部分不与血浆蛋白结合,稳定性较高。CBP在人体内血浆总铂的药代动力学模式多为二室模型。中国医科院肿瘤医院(1991)[59]人体药代动力学测定研究结果,t1/2α为76 min,t1/2β为6.92 h,表观分布容积VB为57.78 L/m2,曲线下面积AUC为84.71 mg/(L·h)。大鼠注射CBP 20 m/kg后与蛋白结合的CBP 20%是可逆的,在1 h内基本稳定,而给CBP 2 mg/kg后,游离铂仅存在5~10 min,与蛋白迅速结合,到60 min即测不出游离铂。家兔注射CBP后,大部在4 h内排出,而DDP在1 h、4 h和21 d由尿中的排出量分别为32%、57%和68%。实验和临床研究均证实CBP在体内存留时间比DDP短。CBP主要由肾脏排出,小部分由胆汁和粪中排出。 CBP为白色絮状疏松粉末或海绵样块状物。可溶于水。粉针剂:100 mg/支;水针剂:150 mg/支。单药应用每次400 mg/m2,联合用药为300 mg/m2,先用5%葡萄糖液(GS)制成10 mg/mL溶液,再加入 5% GS 250~500 mL,静脉滴入。亦可将上述剂量分为5次给药,1次/d,静脉滴入,每4周重复作为1个周期。原有应用DDP史者慎用。
乳腺癌化疗常用的细胞毒药物(2)4.13 多柔比星又称14-羟基柔红霉素和阿霉素,英文名有Adriamyin、Doxorubicin或Adriblastina,简称ADM、DOX或DXR等。化学名为(8S,10S)-10-[3-氨基-2,3,6-三去氧-α-L-来苏-(吡喃己糖基)氧]-8-已醇酰-7,8,9,10-四氢-6,8,11-三羟基-1-甲氧基-5,12-并四苯二酮盐酸盐。分子式为C27H29NO11·HCl,相对分子质量为579.98,化学结构式见图50-14。1968年动物实验证实ADM有抗肿瘤作用,同年Bonadonna首先进行了该药的临床试验。目前,ADM已成为治疗乳腺癌最有效的药物之一。单药有效率为38%~50%,联合方案如CAF(CTX、ADM和5-FU)的有效率为43%~82%,CR 9%~23%。在含有ADM联合方案中加入DDP可提高疗效,有效率为60%~80%,CR约30%。ADM的心脏毒性是其剂量限制性毒性之一。近20多年来已经研制出了一系列ADM类似物,如EPI、THP和与ADM结构相近的MITX(详见后),这些药物单药疗效与ADM相近甚至超过ADM,而毒副反应却大大降低。图50-14 ADM的化学结构式4.13.1 药理学 ADM是由链霉素Str.peucetius vas caesius产生,具有脂溶性蒽环配基和水溶性柔红糖胺,又有酸性酚羟基和碱性氨基,有很强的药理活性。ADM是肿瘤化疗中作为单药使用时抗瘤谱最广的化合物,已知的作用机制有下列几个方面:①与DNA结合;②与金属离子结合;③与细胞膜结合;④自由基形成。与DNA结合是ADM,也是蒽环类药物的主要作用机制。其配基的B环和C环嵌入DNA双螺旋,与G-C碱基对发生相互作用;配基的A环和D环则伸出双螺旋之外;缺电子的醌色团与富含电子的嘌呤、嘧啶紧密接触形成配价键;氨基糖位于DNA双螺旋小沟,使碱基对的疏水面与药物的疏水面邻接形成疏水键;氨基糖残基中带正电荷的氨基与带负电荷的磷酸基之间形成离子键;上述各种作用使药物与DNA形成牢固的复合物,从而破坏DNA的模板功能,继而抑制DNA和RNA的合成。另外,ADM与各种金属离子如铜、铁合成整合物可增强ADM和DNA的结合;ADM等蒽环类化合物与细胞膜的磷脂结合,损伤存在于膜的酶如腺苷酸环化酶,都可造成细胞生长抑制和损伤。ADM在酶的作用下能还原为半醌自由基,与氧反应形成氧自由基,后者可能是蒽环类化合物心脏毒性的主要原因。因为辅酶Q、Vit C以及自由基清除剂如Vit E和N-乙酰半胱氨酸等能降低ADM的心毒性。ADM是细胞周期非特异性药物,对细胞周期各阶段都有作用,但对S期细胞杀伤力最强,其中早S期比晚S期敏感,M期比G1期敏感;影响G1、S、G2各期的移行。ADM通过主动转运机制进入细胞,进入细胞后大部分集中于细胞核,并与核蛋白结合。对ADM抗药的肿瘤细胞显示药物的排出增加,并可能对VCR及多种抗肿瘤抗生素有交叉抗药。目前,认为细胞膜P-糖蛋白的高度表达是产生多药抗药性的机制之一。ADM的给药途径为静脉注射,静脉滴入的心毒性轻于大剂量静脉注射。静脉推注后,血浆药物浓度很快下降,其血浆半衰期分为三相,分别为8~25 min、1.5~10 h和24~48 h。此药不易通过血脑屏障。主要在肝脏代谢转化为阿霉醇,经胆汁排出。代谢产物脱氧配基可能与心毒性有关;因为EPI的脱氧配基产生率低,心毒性亦低[22-26]。4.13.2 性状和剂型 ADM的盐酸盐为橘红色针状结晶。或橙红色粉末,呈疏松状。易溶于水,微溶于甲醛,不溶于丙酮、乙醚或氯仿。其水溶液的稳定性依赖于pH,在酸性水溶液中大致稳定,在碱性溶液中不稳定。剂型为10 mg/支、20 mg/支或50 mg/支。4.13.3 用法 静脉冲入或静脉滴入,单药应用每次50~60 mg/m2,每3周1次;或20 mg/m2,连续3 d,每3周1次。联合用药每次40 mg/m2,每3周1次;或每次25 mg/m2,每周1次,连用2周,3周1次。注射时宜用5%葡萄糖液或生理盐水稀释(推注浓度为1~2 mg/mL,给药速度约5 mL/min)。累及剂量不超过450 mg/m2。近年来研究通过改变ADM的用法以及剂型,如持续48~96 h静脉注射、以脂质胶囊包裹ADM等,不但可以提高其抗癌效果,而且可以降低心脏、血液和胃肠道毒性,可使累积剂量达到800 mg/m2以上。4.13.4 不良反应 (1)骨髓抑制:为ADM的主要不良反应,发生率60%~80%,表现为白细胞减少,于用药后10~14 d下降至最低点,在第21天恢复。血小板及红细胞也会减少,但一般不严重。 (2)心脏毒性:是其限制性毒性之一。6%~30%患者可出现一过性心电图改变,表现为室上性心动过速、室性期前收缩及ST-T改变,与剂量和给药方案无关,一般不影响治疗;1%可出现延迟性进行性心肌病变,表现为急性充血性心力衰竭,与累积剂量密切相关,大多发生于总量>400 mg/m2的患者,与原先存在的心脏疾病无关。所引起的心脏病变多出现在停药后1~6个月(平均2.5个月)。 (3)消化道反应:表现为恶心、呕吐,一般在24~48 h内发生。有的患者可有口腔黏膜红斑、溃疡及食管炎、胃炎。 (4)脱发:100%的患者有不同程度的毛发脱落,且多可致全秃,但停药后1~2个月均可恢复生长。 (5)其他:少数患者有发热、出血性红斑、肝功能异常与蛋白尿。外渗引起组织溃疡和坏死。药物浓度过高可引起静脉炎。少数在甲床部位出现色素沉着、皮肤褶痕、指甲松离,在原放射野出现皮肤发红或色素沉着,个别患者出现荨麻疹、过敏反应、结膜炎和流泪。用药后尿可呈红色。另外,ADM还可增加放疗和一些抗癌药物(CTX、MTX和STZ)的毒性。4.13.5 注意事项 使用ADM应注意以下几点:①外渗后可引起局部组织坏死,故必须确定静脉通畅后才能给药。②总量不应超过450~550 mg/m2,以免发生严重心脏毒性。在应用ADM时,应给予辅酶Q、Vit C以及Vit E等以降低ADM的心脏毒性。③在进行纵隔或胸腔放疗期间不宜应用,以往接受过纵隔放疗的应减少总量。4.14 表柔比星表柔比星(表阿霉素,EPI、EDM或E-ADM)化学名为(1S∶9S)-9-羟乙酰基-4-甲氧基-7,8,9,1O-四氢-6,7,9,11-四羟基-7-O-(2,3,6-三去氧-3-氨基-α-L-阿拉伯糖己吡喃基)-5,-12萘二酮盐酸盐。分子式为C27H23NO11,相对分子质量为579.98,化学结构式见图50-15。意大利学者Arcamone等1975年首次发现并进行临床试验,1977年进入临床试用。研究证实,EPI疗效与ADM相当,单用有效率为50%左右,在等剂量时,EPI的心脏毒性和骨髓抑制作用比ADM低。在联合用药中,研究比较多的是CAF和CEF的随机分组研究,即将ADM或EPI与5-FU和CTX联合应用,从已发表的资料看,两种方案疗效相似。有效率为50%左右。图50-15 蒽环类抗肿瘤抗生素的化学结构式4.14.1 药理学 EPI与ADM的区别只是在氨基糖部分的4′位羟基由顺式变成反式,这种立体结构上的变化增加了EPI在细胞水平上的杀伤作用。EPI及其体内代谢产物表阿霉素醇的葡萄糖醛酸化作用增强,加速了其体内代谢和排泄过程,从而其葡萄糖醛酸化作用降低了心脏和骨髓的毒性作用[26]。实验表明,当EPI采取与ADM相近的给药剂量和给药方式时,其抗癌谱也与ADM接近,但治疗指数要高,对血液系统及心肌的毒性低于ADM。作用机制和ADM相似,能够嵌入DNA双螺旋而与DNA结合,并抑制DNA和RNA的合成,造成细胞生长的抑制和损伤。对细胞周期各阶段都有影响,但对S期细胞最敏感。给药途径为静脉注射。静脉滴入后,12 min即达血浆峰浓度;如果静脉注射则于55 min内达平衡浓度。其代谢呈二室开放性模型,分布半衰期为10 min,排除半衰期为42 h;主要在肝内代谢为4′-O-β-D-葡萄糖苷酸,经胆汁排泄;约有2%以原形从尿排出。EPI不能通过血脑屏障。对有肾功能异常的患者,EPI在血中维持的时间明显增长。4.14.2 性状与剂型 为橘红色粉末状结晶,可溶于水,在生理盐水中稳定。亦溶于甲醇,微溶于乙醇。当pH超过9则变为紫蓝色。冷冻干燥的制剂在室温中可保存3年以上,但在日光、高温和高湿度下不稳定,在碱性溶液中与ADM一样可迅速分解成有色素的混合物。粉针剂:10 mg/支或50 mg/支。4.14.3 用法 60~90 mg/m2,静脉注射,3周1次。或40~50 mg/m2,静脉注射,连续2 d,3周1次。4.14.4 不良反应 EPI可引起消化道反应,骨髓抑制、脱发及心脏毒性,但都明显低于ADM。骨髓抑制是EPI的主要毒性及剂量限制性毒性,表现为白细胞下降和血小板轻度下降,一般在给药后第10天降低至最低点,第21天恢复正常。一般认为当每平方米体表面积的剂量EPI>ADM剂量20%时才能引起同等程度的骨髓抑制。目前在总剂量<1 000 mg/m2时,未发现有急性心力衰竭发生。如既往应用过ADM,则总剂量应控制在800 mg/m2以下。EPI的后期心脏毒性主要是引起左心室功能降低,但与同等剂量ADM相比,降低的程度较轻。4.15 吡柔比星吡柔比星(Pirarubicin)又称为吡喃阿霉素,简称为THP。THP的化学结构与ADM相近,是ADM氨基糖部分第4′位羟基上的一个异构体。化学名为4′-氧-四氢吡喃基ADM。分子式为C32H37O12·HCl,相对分子质量664.10,化学结构式见图50-16。图50-16 THP的化学结构式 THP是一种半合成、化学结构与ADM相近的蒽环类抗肿瘤抗生素,抗瘤活性与ADM相当或略高,对肺转移瘤有明显的抑制作用。THP的临床研究始于1982年。临床试验表明,对乳腺癌有较好的效果。其主要优点在于,在同类药物中,脱发的不良反应最轻。治疗乳腺癌的有效率为21.4%。局部动脉灌注较静脉注入疗效好。恶心呕吐、白细胞下降及脱发等不良反应较ADM轻。 THP的抗癌机制主要是以很快的速度进入细胞内,迅速分布于细胞核,抑制DNA聚合酶α和β,阻碍核酸的合成。药物嵌入DNA的双螺旋链,使细胞终止于G2期,不能进入细胞的分裂期,导致肿瘤细胞的死亡。静脉给药后,血细胞的浓度高于血浆中的浓度,血浆t1/2α为0.78 min,5 min内药物在血浆中迅速被消除,转移到组织中,在脾、肺、肾的浓度高,在心脏的浓度低;一次给药和多次给药组织中的浓度相近。8 h内气管组织内的浓度大幅度降低。体内THP代谢成具有生物活性的糖苷和没有生物活性的苷元,经胆汁粪便排出体外。 THP为橘红色无臭粉末,易溶于甲醇或水,微溶于氯仿、乙醇或丙酮,几乎不溶于乙醚和正己烷。浓度为1 mg/mL在pH 6.0的水溶液中最稳定。注射粉剂:10 mg/支,20 mg/支。 一般用5%葡萄糖液或注射用蒸馏水10 mL溶解后,小壶内静脉冲入,本药难溶于生理盐水,故不宜用生理盐水溶解。根据疾病的不同,可用以下的给药方法。①每次25~40 mg/m2,3~4周重复;或每次15~20 mg/m2;1次/周,连用2周,3周为1个周期。②20 mg/m2,1次/d,连用2 d,3~4周为1个周期。③14~25 mg/m2,1次/周,连用2周,3~4周为1个周期。④7~14 mg/m2,1次/d,连用3 d,3~4周为1个周期。⑤7 mg/m2,1次/d,连用5 d停用,至骨髓功能恢复后再反复应用。THP可以取代经典CAF方案中的ADM组成变通的CAF方案。联合用药中剂量为25~40 mg/m2,3~4周重复。 骨髓抑制是THP常见的不良反应。在日本多中心的 Ⅱ 期临床研究实体瘤558例中,白细胞减少、血红蛋白降低和血小板减少的发生率分别为73.6%、26.6%和15.6%。消化道反应主要是厌食、恶心呕吐、口腔炎和腹泻,发生率分别为37.1%、29.7%、5.4%和3.2%。THP有与ADM相似的心脏毒性,但在同样的剂量下,明显较ADM为轻,表现为心电图异常(如T波低平和QRS波延长等)、心率过速、心律不齐甚至心衰,尤其是用过其他蒽环类药物的患者,要十分注意心脏的毒性,心电图异常改变的发生率2.8%。 乏力,脱发,发热,肝、肾功能异常的发生率分别为18.5%、9.7%、7.2%、5.3%和1.5%。偶见静脉炎、皮疹及出血。4.16 米托蒽醌米托蒽醌(Mitoxantrone,MTT、MA、DHAD)化学名为1,4-二羟基-5,8-双{[2-(2-羟乙基)-氨基乙基]氨基}9,10-蒽醌(盐酸盐)。分子式为C22H28N4O6,相对分子质量为444.49,化学结构式见图50-17。本药属染料类化合物,1979年美国Murdock和Lederle实验室发现其化学结构与ADM相近,1984年首先在英国和加拿大上市。国内上海医药工业研究院血1981年以来开发的同类产品盐酸米托蒽醌也于1989年通过国家鉴定。MA是一种化学结构与ADM相近的蒽醌类化合物。对乳腺癌有较好的疗效,与ADM不完全交叉耐药。蒽环类抗癌药物的心脏毒性与氨基糖部分有关,MA的化学结构与ADM相近,只是在第9位碳原子上没有氨基糖的组成部分,这种结构上的不同,使MA的心脏毒性较低。如安全系数用累积心脏毒性剂量与累积有效抗肿瘤剂量的比例表示,MA的安全系数是ADM的2倍多。MA与ADM的骨髓抑制相似,单药疗效低10%,但心脏毒性、胃肠道反应及脱发等非血液学毒性明显较低,可在常用联合化疗方案中代替ADM。图50-17 MA的化学结构式4.16.1 药理学 MA具有强烈的抗肿瘤活性,其作用机制主要是嵌入DNA,引起DNA链间和链内的交叉联接,导致DNA单链、双链的断裂,引起细胞畸变,染色体溃散,MA与DNA有2个结合部位,一个是通过嵌入碱基对强有力的结合,另一个是通过DNA螺旋链外部阴离子静电作用较弱的结合。MA对增殖期细胞、非增殖期细胞均有作用,为细胞周期非特异性药物,可杀灭任何细胞周期的癌细胞,但对分裂期细胞比休止期细胞更敏感,S后期最敏感。实验研究证明,MA的抗瘤谱很广,对多种动物移植性肿瘤有抑制作用,与常用的抗癌药Ara-C、5-FU、MTX、VCR、CTX、DTIC、TSPA和PDD有协同作用,对VCR、ACD、CTX和Ara-C耐药的p388细胞株无交叉耐药。药代动力学研究表明,MA静脉推注后血浆廓清过程呈三室模型,平均半衰期t1/2α为0.1 h,t1/2β为1.1 h,终端t1/2γ为42.6 h,分布容积为1.875 L/m2平均血浆廓清率为0.57 L/(m2·min),而肾廓清率为0.045 L/(m2·min),仅为前者12%,表明静脉推注MA后,血浆浓度下降极快,并迅速分布到各组织中,排出体外却较慢。药物依浓度次序主要分布于肝、胰、甲状腺、脾、心脏、胃和淋巴结。静脉注射以1~4 mg/kg给患者静脉推注后测得血浆清除半衰期为37 h,表现分布容积为13.8 L/kg,总血浆清除率为4 mL/(kg·min),24 h后,9.4%从尿中排泄,其中6.8%为原药,72 h后为11.3%,其中7.3%为原药。故此药主要被组织摄取,并与组织结合,只有小量以原形及代谢产物从尿及胆道排泄;主要在肝中代谢,分解为一羟基和二羟基酸[24,25]。4.16.2 性状与剂型 MA外观为蓝黑色结晶状粉末,无臭,易吸湿,在水中溶解,在乙醇中微溶,在氯仿中不溶。在室温下稳定,可长期保存。冻干粉剂:10 mg/支和5 mg/支;盐酸MA注射液:2 mg/支(2 mL)。4.16.3 用法 单一用药:12~14 mg/m2,联合用药:8~10 mg/m2,每3周1次。将药物用50~150 mL生理盐水或5%葡萄糖液稀释后30 min静脉滴入,或采用不短于3~5 min静脉缓慢推注,不得与其他药物混合使用。4.16.4 不良反应 (1)骨髓抑制:是MA的急性剂量限制性毒性,主要是白细胞下降,其次为血小板下降,对红细胞的毒性则较轻,白细胞、血小板的最低点一般在用药后8~15 d,通常在22 d恢复。在使用等毒性剂量时,MA(14 mg/m2)和ADM(75 mg/m2)进行比较,不论在白细胞或血小板下降的平均最低值、出现时间和骨髓抑制恢复时间等方面,都没有差别。目前国内一般ADM的使用剂量较低,如不在等毒性剂量下和MA比较骨髓毒性,易发生误解。国内MA临床研究协作组在164例单一用药12~14 mg/m2中,Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度白细胞减少的发生率分别为15.8%、17%和9%。血小板<50×109 L-1者为2.8%。 (2)心脏毒性:当累积剂量达到或超过175 mg/m2时,要特别警惕心脏毒性。国内600多例的临床病例中,没有观察到此药引起的心衰,只见到心电图有暂时性的ST-T或T波的改变。对用过ADM的患者,MA的累积剂量不应超过100 mg/m2(相当于ADM 500 mg/m2);没用过ADM者,限制累积剂量为160 mg/m2(相当于ADM 800 mg/m2)。根据国外的资料,用MA即使发生心衰,也和ADM不同,采用利尿剂或洋地黄等可获有效的治疗。MA没有明显的局部毒性,对组织刺激作用很小,偶而发生红斑或轻度肿胀。 (3)消化道反应:MA的消化道毒性亦与ADM相似,表现在恶心、呕吐、脱发、口腔炎和黏膜炎,但发生率和程度都较ADM轻得多。在国外单用MA的709个疗程中,恶心、呕吐的发生率为40%,Ⅱ、Ⅲ度的发生率分别为9%和2%。国内临床研究中,恶心及呕吐的发生率分别为25%和12%,脱发只有2%。其他不良反应有腹泻、腹痛、便秘和疲劳等。4.16.5 注意事项 使用MA应注意以下事项:①对接受过蒽环类抗癌药、纵隔放疗和原有心脏疾患患者。要密切注意心脏毒性的发生。②不宜与其他药物混合注射。③MA注射液在低温时可能会析出晶体,可将安瓶置于热水中加温,晶体溶解后使用。④不作肌肉及皮下注射。4.17 丝裂霉素丝裂霉素(Mitomycin C,MMC、MITC)化学名为5-氨基-3-氨基甲酰氧甲基-2-甲氧基-6-甲基-2,3-二氢-4,7-吲哚醌并吡咯烷并氟丙啶[1,2,9,10],分子式为C15H18N4O5。相对分子质量334.34,化学结构式见图50-18。1955年由日本学者秦藤树等在东京土壤中分离出一种放线菌Streptomyces caespitosus,发现其培养液有抑制肿瘤的作用。1958年若木又改进了提取方法,并发现一种与A、B不同的紫色结晶,具有更强的抗肿瘤作用,定名为Mitomycin C,1965年中国科学院上海药物研究所从我国江西省鹰潭地区土壤中分离出的放射菌H2760菌株而得自力霉素,并证明与国外报道的Mitomycin C相同。MMC是治疗乳腺癌有效药物之一。图50-18 MMC的化学结构式4.17.1 药理学 MMC由Str.caespitosus(链霉菌)产生,含多种成分,主要成分为丝裂霉素A、B和C,临床使用的是MMC,含有醌环、氮丙啶以及甲氨酰3个活性基团。丝裂霉素在结构上与蒽环类化合物相似,但在作用机制上则与烷化剂相似。可使细胞DNA解聚,同时阻断DNA复制,从而抑制癌细胞分裂。MMC在体内经NADPH细胞色素P-450还原酶或DT-黄递酶的作用,还原为双功能基烷化剂,它与DNA形成双链或链内交叉联结,从而抑制DNA合成。另外,MMC导致的氧自由基增加也可能与抗肿瘤活性有关。乏氧细胞对MMC更为敏感。属周期非特异性药物,晚G1期早S期细胞敏感,G2期细胞对其不敏感。 MMC抗瘤谱广,对多种啮齿动物移植性肿瘤以及小鼠的人体肿瘤移植物有抑制作用。分别单用时无效剂量的6-TG和MMC,如联合应用,对小鼠早期L1210白血病有明显疗效;与BLM合用对大鼠AH66肿瘤有效;与Me-CCNU或ADM或Ara-C联合治疗接种于大鼠胃壁的Yoshida肉瘤,较单一用药更为有效;与CTX和MTX联合治疗p388和L1210白血病有协同作用;与ADM合用对B16黑色素瘤和结肠癌26有协同作用。DDP可增加MMC对EMT6肿瘤的细胞毒作用。 在小鼠和大鼠,静脉推注的LD50分别为4.3~6.7和2.5~3.1 mg/kg,腹腔给药的LD50分别为8.4和4.7~5.0 mg/kg。本品静脉推注后迅速从血浆中消失,静脉推注30 mg的血浆半衰期为17 min,静脉推注30、20和10 mg药物,血浆峰值浓度分别为2.4、1.7和0.52 μg/mL。在所有组织中均可检测出本品,以肌肉,心脏、肺组织和腹水中浓度较高,而脑、肝、脾和皮肤组织药物浓度很低。本品主要经肝代谢,随尿排出所给药物剂量的3%~18%。4.17.2 性状与剂型 MMC为蓝紫色结晶或结晶状粉末,在安瓿中呈针状或柱状,可溶于水、甲醇和丙酮等。其水溶液对酸、碱、光及热都不稳定。在pH为6~9时较稳定。粉针剂:2 mg/支(内含氯化钠48 mg)和4 mg/支(内含氯化钠96 mg),也有10 mg/支的粉针剂。4.17.3 用法 用注射用水或生理盐水溶解,浓度为每毫升液体含MMC 0.1 mg,药物溶解后应在6 h内用完。静脉推注每次4 mg/m2,每周1次;或10~20 mg/m2每6~8周1次。联合用药每次10 mg/m2,每周1次,连用2周,3周重复。动脉注射每次4 mg/m2,每周1次或每次12 mg/m2,4周重复。胸、腹腔内注射,在尽量抽尽积液后注入8~12 mg/m2,每周或每2周1次。4.17.4 不良反应 (1)骨髓抑制:为主要不良反应,包括血小板和白细胞下降,前者尤其显著,个别患者有出血倾向。白细胞在第4~6周达到最低值,第6~8周恢复正常。通过每隔3~4周间断给药方法以及限制单次剂量在10~20 mg/m2以下,可减少骨髓抑制的发生率。 (2)肝、肾功能损害:少见。有报道用药后发生肾小管坏死,甚至尿毒症。 (3)胃肠道反应:有的患者有食欲减退、恶心、呕吐、黏膜炎和腹泻,但一般较轻。 (4)局部反应:注射局部可有静脉炎,如漏出血管外可引起组织坏死、破溃。 (5)皮肤及附件:皮肤瘙痒、蚁走感、脱皮、变硬及脱发。皮肤毒性呈剂量依赖性。 (6)肺毒性:表现为限制性肺换气不足,应用皮质类固醇激素治疗有效。肺泡炎和肺纤维化是更严重的后期不良反应。 (7)心脏毒性:可增加ADM的心脏毒性,多见于MMC累积剂量55 mg/m2(范围在20~80 mg/m2)时,严重时可出现充血性心力衰竭。 (8)其他:膀胱内灌注可引起膀胱炎及血尿;胸腔内注射可出现化学性胸膜炎;尚有头痛、眩晕、嗜睡和乏力等。4.17.5 注意事项 (1)防止外泄:MMC漏出血管外可引起组织坏死。一旦发生外渗,应立即停止注射,可在外渗部位注射8.4%碳酸氢钠5 mL以及地塞米松5 mg,并作其他处理。 (2)联合用药的毒性:氯霉素、保泰松或苯妥英钠等可增加MMC的骨髓抑制作用。MMC能增加ADM的心脏毒性。 (3)联合用药的代谢:维生素B2、B6及C,半胱氨酸、肌苷、ATP和硫代硫酸钠等能增加MMC在肝脏失活。4.18 长春花碱长春花碱(Vinblastine,VLB)又称为长春碱,化学名为Vincaleukoblastine sulfate。分子式为C46H58N4O9。相对分子质量810.99,化学结构式见图50-19。图50-19 长春碱类化学结构式长春地辛 长春花碱 长春新碱vindesine(VDS) vinblastine(VLB) vincristine(VCR)R1=CONH2 R1=CHOOCH3 R1=COOCH3R2=OH R2=OCOCH3 R2=OCOCH3R3=CH3 R3=CH3 R3=CHO4.18.1 药理学 VLB系由夹竹桃科植物长春花(catharanthus rosea)中提取的一种具有抗癌活性的生物碱。主要抑制微管蛋白的聚合,而妨碍纺锤体微管的形成(故有“纺锤体毒”之称),使有丝分裂停止于中期(metaphase)。微管是普遍存在于真核细胞中的成分,具有许多重要的细胞功能,包括有丝分裂间染色体的转运。微管由微管蛋白组成,微管蛋白由2个亚单位(α和β)构成,许多微管有关的蛋白质(MAPs)能够促进微管蛋白的装配和影响微管的稳定性。在微管蛋白二聚体和微管之间存在动态平衡,即在聚合作用与解聚作用之间存在动态平衡。这种平衡由多种因素控制,并能被某些药物修饰。这种平衡的维持对细胞的有丝分裂十分重要,该平衡一旦被打断,细胞的有丝分裂将会终止,细胞会停留在细胞周期的M期及晚G2期。VLB也可作用于细胞膜,干扰细胞膜对氨基酸的转运,使蛋白质合成受抑制。本药抗瘤谱较广,在0.05~0.1 mg/kg剂量时对小鼠L1210白血病、艾氏腹水癌、Sl80、C3H小鼠自发性及移植性乳腺癌等均有明显抗肿瘤活性,对移植于地鼠颊囊中的绒癌细胞的生长亦有抑制作用。口服吸收差,需静脉给药。静脉给药后迅速分布于全身,很少透过血脑屏障,血浆蛋白结合率75%。血浆药物的清除呈双相型,t1/2α为4.5 min,t1/2β为190 min,末期清除相t1/2γ为24 h左右。在肝内代谢,大部分随胆汁排出,用药后3 d内33%随粪便排出,其中主要为代谢物,21%以原形随尿排出。4.18.2 性状与剂型 常用其硫酸盐,为白色或类白色结晶性粉末。无臭,有引湿性,遇光或热易变黄。在水中易溶,在甲醇和氯仿中溶解,在乙醇中溶解极微。粉针剂:10 mg/安瓿(10 mL)。4.18.3 用法 成人剂量150 μg/kg(一般10~15 mg),儿童剂量250 μg/kg,用生理盐水或5%葡萄糖液20~30 mL稀释后静脉冲入,每周1次,联合化疗时连用2周为1个周期。VLB也可以连续静脉滴入,常用方案为2 mg/(m2·d),连用5 d。此时血浆浓度维持在2 mg/mL,在该药的有效浓度范围内。4.18.4 不良反应及注意事项 ①血液学毒性:为剂量限制性毒性,骨髓抑制作用强于VCR,停药后恢复迅速。②消化道反应:食欲下降、恶心、呕吐、腹泻、腹痛和口腔炎等。③周围神经毒性:指(趾)尖麻木、四肢疼痛、肌肉震颤和膝反射消失等。④局部刺激:注射血管可出现血栓性静脉炎,漏于血管外可引起局部组织坏死。⑤其他:少数患者可出现体位性低血压、脱发、失眠和头痛等。本药静脉用药,冲入静脉时避免日光直接照射,漏于血管外必须及时处理,否则可发生局部组织坏死。4.19 长春新碱 长春新碱(Vincristine,VCR)又称为硫酸长春新碱和硫酸醛基长春碱等,化学名为22氧代长春碱。分子式为C46H56N4O10,相对分子质量824.97,化学结构式见图50-20。既往在乳腺癌联合方案中常采用VCR,是因为VCR的血液学毒性轻微,不影响其他药物的用量,但近年来随机的临床试验研究对VCR在联合化疗方案中的作用提出了异议,如Segaloff等[27]采用CMFP方案中加用VCR组成CMFVP方案(427例),Steiner等[28]采用ADM或ADM加用VCR(109例)治疗晚期乳腺癌,均未发现加用VCR后有疗效及生存率的显著提高,反而引起神经毒性。因此建议VCR不宜作为乳腺癌的一线化疗用药,而应改为二线或三线治疗中应用。4.19.1 药理学 VCR与VLB在化学结构上差别不大,但抗癌谱及毒性有明显不同。VCR是细胞周期非特异性药物,抗肿瘤作用的靶点是微管,主要抑制微管蛋白的聚合而影响纺锤体微管的形成,使有丝分裂停于中期,还可干扰蛋白质代谢及抑制RNA多聚酶的活力,并抑制细胞膜类脂质的合成和氨基酸在细胞膜上的转运。VCR对移植性肿瘤的抑制作用大于VLB且抗瘤谱广。除对VLB敏感的瘤株有效外,对小鼠Ridgeway成骨肉瘤及Mecca淋巴肉瘤、X-5563骨髓瘤等也有作用,VCR、VLB和VDS三者之间无交叉耐药现象,VCR神经毒性在三者中最强。此外,与ADM有交叉耐药性,这与它们间具有共同的膜转运系统有关。 静脉推注VCR后迅速分布于各组织,神经细胞内浓度较高,很少透过血脑屏障,脑脊液中浓度是血浆浓度的1/30~1/20。蛋白结合率75%。在成人,t 1/2α <5 min,t 1/2β为50~155 min,末期消除相t 1/2γ长达85 h;在肝内代谢,在胆汁中浓度最高,主要随胆汁排出,粪便排泄70%,尿中排泄5%~16%。VCR能选择性地集中在癌组织,可使增殖细胞同步化,进而使抗肿瘤药物增效。4.19.2 性状与剂型 常用其硫酸盐,为白色或类白色结晶粉末,无臭,遇光或热易变黄。在水中易溶解,在甲醇或氯仿中溶解,在乙醇中微溶。粉针剂:0.5 mg/支,或1.0 mg/支。4.19.3 用法 成人剂量25 μg/kg或1.4 mg/m2(一般1~2 mg/次),每周1次静脉注射或冲入。联合化疗时连用2周为1个周期。4.19.4 不良反应与注意事项 ①剂量限制性毒性是神经系统毒性,主要引起外周神经症状。如手指、足趾麻木,健反射迟钝或消失,外周神经炎。腹痛、便秘及麻痹性肠梗阻偶见。运动神经、感觉神经和脑神经也可受到破坏,并产生相应症状。神经毒性常发生于40岁以上者,神经毒性多于用药6~8周出现,与累积量有关。②骨髓抑制和消化道反应较轻。③有局部组织刺激作用,药液不能外漏,否则可引起局部坏死。④可见脱发,偶见血压的改变。仅用于静脉推注,漏于皮下可导致组织坏死和蜂窝织炎。一旦漏出或可疑外漏,应立即停止输液,并予相应处理。冲入静脉时避免日光直接照射。肝功能异常者减量使用。4.20 长春瑞滨长春瑞滨(Vinorebine,NVB)又称为去甲长春花碱,商品名有诺维本(Navelbine)等,化学名为3′,4′-二脱氢-4′脱氧-C′-去甲长春花碱(重酒石酸盐)。分子式为C45H54N4O8。相对分子质量778.94,NVB的化学结构式见图50-20。图50-20 NVB的化学结构式 NVB由法国学者Potier于1974半合成,1979年进入临床试用,1996年正式批准进入欧洲市场。NVB确实为治疗转移或复发性乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、恶性淋巴瘤和头颈部肿瘤最有效的药物之一。在法国和意大利的多个中心进行了单药NVB每周30 mg/m2治疗转移性乳腺癌的研究,一线治疗的有效率为40%~60%;在二线、三线治疗中也获满意疗效,约为30%。Fumoleau等[29,30]报道,采用NVB一线治疗初治晚期或转移性乳腺癌145例,NVB每周30 mg/m2治疗至病情进展,总有效率41%(CR 7%,PR 34%),稳定30%。中位进展期6个月,中位生存期18个月。NVB用于解救治疗为(二线和三线治疗)治疗,总有效率30%。引人注意的是NVB+ADM的治疗结果。Spielmann等[31]采用NVB+ADM(NVB 25 mg/m2,d1、d8;ADM 50 mg/m2,d1,21 d为1个周期,2~11周期)治疗88例可评价疗效的患者中,总有效率74%,CR 21%,中位缓解期12个月,中位生存期27.5个月。目前正在进行口服NVB的研究,已有两组多中心Ⅱ期研究治疗乳腺癌的报道。国内报道单药应用治疗晚期乳腺癌的有效率为42.9%[32];联合应用(NVB+ADM或DDP)的有效率为58.8%[33]。4.20.1 药理学 NVB是一种新的半合成长春碱类化合物,在结构上,VCR、VLB和VDS均是温哚啉(vindolin)环上结构的差异,长春碱母环(caranthadine环)上结构并未改变,而NVB则是在母环上失去1个C,从而降低神经毒性,成为新一代长春碱类。四者的作用机制基本相同(至少部分相同)。通过阻滞微管蛋白聚合形成微管和诱导微管解聚,使细胞分裂停止于M期,因此属细胞周期特异性药物。NVB对神经轴索微管的亲和力差,高浓度时才对轴索微管产生影响,因而神经毒性很低。NVB具有广谱的抗肿瘤活性。体外实验证明,NVB对多种人肿瘤细胞系如白血病、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结肠癌、乳腺癌、脑瘤和黑色素瘤均有很强的细胞毒作用。对小鼠白血病L1210的细胞毒作用较VLB和VCR低,对人支气管上皮癌N6L2的活性分别是VLB、CDS及VCR的2、2.2和22倍。NVB的药代动力学符合三室模型,分布容积较大,血浆清除率较高,约为810 mL/(kg·h),终末消除相半衰期为40 h。NVB的组织吸收迅速,在组织中浓度明显高于VDS和VCR,在肺内差异最大,分别高于VDS和VCR的3.4和14.8倍。主要随粪便排出,尿排泄占10%~15%。大鼠和小鼠的静脉LD50约为11.2和38 mg/kg,腹腔给药的LD50为10和26 mg/kg,口服LD50分别为31和83 mg/kg。单剂量研究发现:在所有动物种属中,主要毒性为白细胞减少,尤其是粒细胞下降,对红细胞的毒性有限,对血小板无影响;在狗和鼠均发现肝脏损害。多剂量的毒性研究显示,毒性与剂量之间具有显著相关性,剂量限制性毒性为白细胞下降、贫血,血小板下降轻微,可见谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(AST)和胆红素水平升高,严重者出现肝坏死。NVB具有明显的诱发突变作用和胚胎毒性,无明显致畸作用。4.20.2 性状与剂型 外观为淡黄色透明液体,可溶于水、甲醇和二甲基亚砜,不溶于乙烷。注射液:10 mg/支,50 mg/支。4.20.3 用法 NVB只能静脉给药。单药化疗常用剂量是25~30 mg/m2、联合化疗通常每次为25 mg/m2,1次/周,连用2次为1个周期。需用生理盐水50~100 mL稀释,并在短时间内(6~10 min)静脉滴入、或溶于生理盐水50 mL中静脉冲入,随后沿此静脉冲入地塞米松5 mg+2%利多卡因5~10 mL+生理盐水30~50 mL。有条件的话,可以行锁骨下静脉穿刺置管,从所置的导管注入药物,以减轻NVB对血管的刺激作用。4.20.4 不良反应 (1)血液系统毒性:剂量限制性毒性为粒细胞减少,Ⅲ、Ⅳ度白细胞下降占11%~51%,中度贫血及血小板下降少见。无蓄积性毒性,1周左右可恢复正常。 (2)神经毒性:周围神经毒性一般限于腱反射消失,感觉异常少见,长期用药后可发生下肢短暂性感觉异常。可见胃肠自主神经麻痹所致的便秘,麻痹性肠梗阻罕见。 (3)胃肠道毒性:轻微恶心和呕吐,便秘少见。 (4)支气管肺毒性:偶可引起呼吸困难和支气管痉挛,可于注药后数分钟内出现,也可于几小时后发生。 (5)其他:中度脱发、注射部位的局部反应、静脉炎、谷丙转氨酶升高,下颌痛偶见。4.20.5 注意事项 (1)药物过量:过量主要是发生严重的粒细胞减少及其引起的感染,严重者威胁患者生命。用药期间应密切监测患者血常规变化,发现粒细胞降低应及时给予G-CSF刺激骨髓产生粒细胞。 (2)静脉用药时药液外渗可导致局部坏死,应避免任何意外的眼球污染,偶然药液进入眼内,应立即进行冲洗。4.21 长春地辛长春地辛(Vindesine,VDS)又称为长春花碱酰胺、西艾克或托马克。结构与长春花碱类似。在化学结构上是将长春花碱16位进行氨基甲酰化,17位进行脱乙酰化,16位去甲氧碳酰长春碱的硫酸键。化学名为3-(氨基羧基)-O4-去乙酰基-3-去(甲氧基羧基)长春碱。分子式为C43H55N5O7,相对分子质量759.94。分子结构式见图50-21。图50-21 长春地辛的化学结构式 VDS是美国里来(Lilly)公司于20世纪70年代中期开发的一种半合成长春碱衍生物。抗瘤谱广,毒性介于VCR与VLB之间,即骨髓抑制低于VLB,神经毒性低泌VCR。VDS与VCR和VLB之间无交叉耐药,可作为VCR治疗失败后的替换药物使用。治疗乳腺癌单药有效率28.6%,联合用药有效率59.0%。VDS的作用比VCR及VLB的作用均强,且与二药无交叉耐药。VDS为细胞周期特异性药物,可抑制细胞内微管蛋白的聚合,阻止有丝分裂中纺锤体的形成,使细胞分裂停于M期,低剂量的作用强度是长春新碱的3倍,长春花碱的10倍,高剂量的作用强度与长春新碱相等,是长春花碱的3倍。静脉注射VDS后,广泛分布于脾、肺、肝等处,组织浓度是血浆浓度的数倍,脑脊液中浓度极低。VDS在体内与血浆蛋白不结合。药物代谢呈三室模型,t1/2α、t1/2β和t1/2γ分别为2.22 min、54.72 min和24.8 h。药物主要在肝胆系统排出,仅10%从尿中排出。血浆清除率为252 mL/(kg·h),为VCR的3.5倍。 VDS为白色结晶或无定形物。注射粉剂:1 mg/瓶和4 mg/瓶。单药每次3 mg/m2,加生理盐水20 mL,静脉冲入,或溶于5%的葡萄糖液500~1 000 mL静脉滴入,每周1次,4~6周为1个周期。联合应用每次3 mg/m2,1次/周,连用2周,休息1周为1个周期。 骨髓抑制表现为白细胞减少或多核粒细胞总数下降,停药7~10 d恢复,对血小板和血红蛋白也有影响。VDS的骨髓抑制较VLB轻,较VCR强。 神经毒性表现为感觉异常,深腱反射消失或降低、肌肉酸痛、肌无力,停药后可逐渐恢复。VDS的神经毒性是VCR的1/2。联合用药不要与VLB或VCR同时应用。最近用过VCR或VLB的患者应减少VDS的使用次数和使用剂量,因为同时应用可产生累积性神经毒性。 肝肾功能不全的患者禁用;严重感染、骨髓功能低下及对VDS过敏者禁用。静脉滴入时应十分小心,防止外渗,如不慎外渗,会出现疼痛、皮肤炎症、坏死及溃疡等,一旦出现上述症状应立即冷敷,并用0.5%的普鲁卡因封闭。4.22 鬼臼乙叉甙鬼臼乙叉甙(Etonoside)又称为足叶乙甙、足叶乙甙表鬼臼毒甙、依托泊甙、威克(国产)、拉司太特、Lastet(日本产)、泛必治(Vepesid,美国产)。简称Vp-16或Vp-16-213。分为注射剂与口服软胶囊两种类型。化学名为4-去甲基-表鬼臼毒素-β-D-乙叉吡喃葡萄糖甙,分子式为C32H32O13,相对分子质量588.57,化学结构式见图50-22。图50-22 Vp-16的化学结构式 Vp-16是鬼臼毒的半合成衍生物之一,1970年进入临床。Vp-16是目前临床上广泛应用的抗肿瘤药物。 由于其疗程依赖性的特点,Vp-16的用药途径、用药方案、口服剂量仍有待进一步研究。Vp-16是目前临床上最有效的抗肿瘤药物之一,目前用于晚期乳腺癌的二线和三线治疗。4.22.1 药理学 Vp-16在细胞内的作用靶点是DNA拓扑异构酶Ⅱ,干扰DNA拓扑异构酶Ⅱ使DNA断裂重新连接的反应,抑制有丝分裂,使细胞分裂停止于晚S期或早G2期。因此,属细胞周期特异性药物。临床前动物实验表明,Vp-16对多种实验动物肿瘤有抑制作用,如L1210、p388、p1534白血病、S37、S180、Walker癌肉瘤、B16黑色素瘤和艾氏腹水癌等。可使一半以上M210白血病小鼠治愈,对S37、S180肿瘤抑制率为61%~72%,使患白血病p1534小鼠存活期较对照组提高83%~110%,对小鼠Lewis肺癌的肺转移瘤有抑制作用。Vp-16抗瘤谱广,并与Ara-C、CTX、DDP和BCNU有协同作用。大鼠静脉注射Vp-16后,血药浓度衰减呈二室开放模型,t1/2α=1.3 h,t1/2β=4.3 h。给人静脉推注本药后,t1/2α=(1.4±0.4) h,t1/2β=(57.0±1.8) h。74%~90%的药物与血浆蛋白结合,脑脊液中药物浓度仅为血中2%~10%。主要随尿排泄,72 h排出45%,其中2/3为原形药物,仅1.5%~16%经粪排泄。口服Vp-16后,在0.5~4 h达血药浓度高峰,口服给药的生物利用度平均约占所服剂量的50%(15%~70%);但个体间差异较大,不同个体的基础性疾病及生理因素不同(特别是胃肠道功能不同),对生物利用度可能有一定影响,不同厂家产品的生物利用度也有所不同。口服吸收后,其体内分布和消除动力学与静脉途径给药相似。4.22.2 性状与剂型 静脉用Vp-16为淡黄色澄明液体,稍溶于水,易溶于有机溶媒如二甲苯、聚乙二醇、无水乙醇、吐温-80等。注射液:100 mg/支(5 mL)。4.22.3 用法 60~100 mg/m2,一般每次100 mg,加生理盐水200~500 mL静脉滴入,连用3~5 d,3~4周重复。口服软胶囊,每次50~75 mg/m2,1次/d,单药治疗连用10~14 d;联合化疗一般连用10 d,少数患者可用至14 d;21~28 d为1个周期。4.22.4 不良反应 (1)骨髓抑制:为Vp-16的剂量限制性毒性,Ⅳ度白细胞下降3%~17%,Ⅲ、Ⅳ度血小板下降1%~20%。 (2)胃肠道反应:恶心、呕吐占31%~43%,食欲不振、腹痛和腹泻。口服软胶囊的呕吐发生率相对较低。 (3)脱发:较为常见,占8%~66%。 (4)其他:过敏反应、周围神经毒性、低血压和肝功能损害少见。4.22.5 注意事项 使用Vp-16时应注意以下事项:①静脉滴入时速度不宜过快,至少0.5 h以上,否则易引起低血压。②不能与葡萄糖液混合,在5%葡萄糖液中不稳定,可形成细微沉淀。因此,应用生理盐水稀释。③不用于胸腹腔和鞘内注射。④药液静脉滴入时不能外漏。⑤用药前观察药物是否透明,如有混浊则不能使用。
乳腺癌化疗常用的细胞毒药物(1) 自第1个细胞毒药物氮芥(HN2)应用于乳腺癌治疗之后,化疗药物的开发研制得到不断发展,已经开发出许多对乳腺癌有效的化疗药物。综合文献资料,对乳腺癌较为有效而常用的药物单药有效率为20%~40%,其中CR率<5%,中位缓解期4~6个月。单药化疗毒性相对较轻,而且有效者的生存状况与联合化疗有效者大致相当,所以,对年老体弱等不能耐受联合化疗的晚期乳腺癌患者可考虑首选单药化疗。 传统上根据药物的来源和作用机制,将化疗药分为烷化剂、抗代谢、抗癌抗生素、植物和杂类5大类。 烷化剂含有1或2个烷基,分别称为单功能或双功能烷化剂,所含的烷基可以使DNA、RNA和蛋白质的亲核基因烷化,产生多种生物效应的细胞毒作用。核酸鸟嘌呤等7位氮原子是最易烷化的部位,烷化后导致:①鸟嘌呤发生改变,使得和胸腺嘧啶错误配对;②鸟嘌呤之间联合导致DNA双链交联,使DNA不能复制;③DNA分子解嘌呤使DNA链断裂,结果抑制或杀灭癌细胞。烷化剂类药物属周期非特异性的药物,对增殖周期和非增殖周期内的癌细胞均敏感,具有显著的剂量-效应关系,为骨髓移植支持下的大剂量化疗方案中的首选药物。烷化剂类药物分为氮芥类、乙烯亚胺类、亚硝基脲类、甲基磺酸酯类及环氧化物类5个亚类。对乳腺癌有效的烷化剂有CTX、HN2、苯丙氨酸氮芥(L-PAM)、TSPA以及卡氮芥(BCNU)等。 抗代谢物的化学结构与机体内某些正常代谢物相似,但不具有正常代谢物的功能,以相似的化学结构干扰核酸、蛋白质的生物合成和利用,导致肿瘤细胞死亡。该类药物的作用机制虽不相同,但均系作用于细胞周期中的某一时相,属细胞周期特异性药物。根据其作用机制可分为叶酸抗代谢类、嘧啶抗代谢类和嘌呤抗代谢类3大类。应用于乳腺癌的叶酸抗代谢类主要为甲氨喋呤(MTX);嘧啶抗代谢类主要为5-氟尿嘧啶(5-FU)及其衍生物,如喃氟啶(FT-207)、氟脲脱氧核苷(5′-DFUR)、优福定(UFT)和卡莫氟(HCFU)等;嘌呤抗代谢类类药物如6-巯基嘌呤(6-MP)目前主要用于治疗白血病,较少用于治疗乳腺癌。 抗肿瘤抗生素是微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。抗肿瘤抗生素的研究始于20世纪40年代初,迄今已筛选1 500多种,是抗肿瘤新药的主要来源之一。现已有近10种广泛应用于临床,在肿瘤化疗中占据重要地位。抗肿瘤抗生素的作用机制各异,主要作用于遗传信息传递的不同环节,甚至生物大分子本身,从而抑制DNA[如博来霉素(BLM)和链黑霉素(SYN)等]、RNA[如多柔比星(ADM)、柔红霉素(DRN)和放线菌素(Act.D)等]和蛋白质(如嘌呤霉素等)的生物合成。抗肿瘤抗生素大多为周期非特异性抗肿瘤药,临床上具有广泛的抗瘤谱,对多种实体瘤都有一定疗效。用于乳腺癌的治疗主要有ADM、表柔比星(表阿霉素,EPI)、吡柔比星(吡喃啊霉素,THP)、米托蒽醌(MA)和丝裂霉素(MMC)等。抗肿瘤植物药临床用于治疗乳腺癌的药物主要有长春碱类和鬼臼类两种,新近开发的紫杉醇类药物也属于抗肿瘤的植物药。它们共同的作用机制是作用于细胞的微管和微丝系统而抑制细胞的分裂。长春新碱类药物是从夹竹桃长春花中提炼出来的具有抗癌活性的生物碱,在已提取的70多种生物碱中,有抗癌活性的有6种,其中长春新碱(VCR)、长春花碱(VLB)、长春地辛(VDS)和长春瑞滨(诺维本,NVB)均已应用于临床。紫杉类药物提取于紫杉树的树皮,因此得名。是新近开发出来的一类化疗药物,主要作用于细胞的微管及微丝系统阻断细胞的有丝分裂,达到阻止癌细胞分裂的目的。该类药物主要有紫杉醇(PTX)与多西紫杉醇(TXT)两种药物。 铂类化合物是重金属抗肿瘤药物,特点是抗肿瘤谱广,活性强。目前临床广泛应用的是顺铂(DDP)与卡铂(CBDCA)。主要的作用机制是药物水解为阳离子水化物,具有烷化剂双功能基团的作用,与细胞内亲核基团结合,主要与DNA上的碱基发生作用,改变其作为正常复制模板的功能,引起DNA复制障碍,抑制肿瘤细胞的分裂增殖。4.1 环磷酰胺环磷酰胺(Cycophosphamide,CTX)化学名为N,N-双-(2-氯乙基)N′-丙撑基一磷酸脂二胺,分子式为C7H15Cl2N2O2P,化学结构式见图50-1。CTX是最常用的烷化剂,不但疗效肯定,而且用法灵活,既可口服又可静脉应用。CTX治疗乳腺癌单药疗效为35%~40%,联合化疗方案CMF(CTX+MTX+5-FU)有效率为43%~82%,CR 9%~23%,缓解期8~11个月。CMF作为4个以下淋巴结阳性、绝经前乳腺癌患者的术后辅助治疗,能明显延长无瘤生存期,常用于这类乳腺癌患者的术后辅助治疗。CTX对乳腺癌的疗效与卵巢的功能有关,对绝经前或绝经后<1年的乳腺癌患者的有效率为38%,对绝经后患者的有效率为18%。4.1.1 药代动力学 CTX在体内外无活性,在体内经肝细胞色素P-450氧化、裂环为中间产物醛磷酰胺(alolophosphamide),经血液循环到达肿瘤细胞内,分解出有强大作用的磷酰胺氮芥,与DNA发生烷化,形成交叉联结,影响DNA的功能,抑制肿瘤细胞的生长繁殖。CTX 口服易吸收,约1 h后达血浆峰浓度。血浆半衰期4~6.5 h,48 h内经肾排除50%~70%,其中30%以原形由尿排出,对肾和膀胱有一定的刺激性,代谢产物丙烯醛也有刺激作用。本药在肝脏中分布较多。CTX有明显的量/效关系,提高药物的剂量强度,能明显增加疗效。4.1.2 性状及剂型 CTX为白色结晶,室温中稳定,易溶于水,但溶解度小,水溶液不稳定,应在溶解后短时间内使用。注射粉剂:100 mg,200 mg;片剂:50 mg(肠溶糖衣片)。4.1.3 用法 (1)静脉推注或从输液器滴管冲入:单药1次用15~20 mg/kg+生理盐水30~40 mL静脉推注,也可加5%葡萄糖液200 mL静脉滴入,每周1次。联合化疗1次用500~600 mg/m2+生理盐水60 mL,静脉推注,每周1次,连用2次,休息1~2周重复。 (2)口服:2~4 mg/(kg·d),分3次服用,连用10~14 d,2~3周重复。4.1.4 不良反应 (1)骨髓抑制:白细胞、血小板减少,严重时全血细胞减少。该药骨髓抑制的高峰期为用药的第7~14天。 (2)胃肠道反应:包括食欲减退、恶心和呕吐。单药常规剂量应用时,消化道反应多数在中等程度以下。 (3)出血性膀胱炎:大剂量静脉推注缺乏有效预防措施时,可致膀胱刺激症状、少尿、血尿及蛋白尿,系其代谢产物丙烯醛刺激膀胱所致。长期严重刺激可致膀胱纤维化。 (4)其他:脱发是CTX的常见不良反应,发生率大约50%,一般在用药后3~4周出现,停药后可恢复;偶见皮肤色素沉着、中毒性肝炎;长期使用可致无月经、无精子和不育及肺纤维化;大剂量应用可导致心肌炎。CTX化疗与膀胱癌发生有关,有文献报道该药100 mg/(m2·d),口服2~4年,膀胱癌累积危险性在8年为3.5%,12年为10.7%,发生膀胱癌的相对危险性为6.8[10]。4.1.5 注意事项 ①CTX水溶液仅能稳定2~3 h,最好现配现用,加热溶解时温度不宜超过60 ℃。②由于CTX大剂量应用时有明显的不良反应,尤其是非血液学毒性如出血性膀胱炎,大剂量使用时应水化利尿,同时应用尿路保护剂,如美安(美斯钠,Mesna),以预防出血性膀胱炎。如果出现血尿应立即停药。4.2 异环磷酰胺异环磷酰胺(Ifosfamide,IFO)商品名有匹服平(国产)、和乐生(Holoxan,进口)等,化学名为(±)N,N′-双-(2-氯乙基)-N′-O-丙撑磷酰二胺,分子式为C7H15Cl2N2O2P。化学结构式如图50-2。图50-2 IFO的化学结构式 IFO抗瘤谱广,是乳腺癌的二线治疗药物,单药有效率为48%,与EPI或MTX、5-FU联合应用,有效率可达80%。应用时必需同时与美安Mesna并用,以减少对尿路的不良反应。4.2.1 药理学 IFO的作用机制类似于CTX,静脉滴入很快分布在各组织中。先在肝脏内经酶激活后,变成4-羟异环磷酰胺,再进一步经酶活化,转化成有细胞毒作用的异磷酰胺氮芥,同时产生具有尿路毒性的丙烯醛。异磷酰胺氮芥干扰完整的细胞核中的DNA-RNA交叉链的形成。IFO的代谢活化过程见图50-3。与药物接触后DNA的修复过程可在细胞分裂G1和G2期中检出。血浆半衰期为程序依赖性,一次大剂量用药(3.8~5.0 g/m2)的半衰期为16 h,而分次小剂量(1.6~2.4 g/m2)的半衰期为6.9 h。给药72 h后,原药以代谢物的形式从尿中排出。图50-3 IFO的代谢活化4.2.2 性状与剂型 IFO为白色结晶或结晶状粉末。溶于水,其水溶液性质稳定。注射粉剂:匹服平,0.5 g/瓶和1.0 g/瓶;乐生,200 mg/瓶、500 mg/瓶、1 g/瓶及2 g/瓶。4.2.3 用法 (1)单一用药:每次2.5 g/m2溶于林格氏液或生理盐水500~1 000 mL静脉滴入3~4 h,d1~d5,21 d为1个周期。用上述剂量时必需同时给予尿路保护剂。 (2)联合用药:IFO与其他化疗药物联合应用时,剂量应相应减少,1.5~2.0 g/m2,静脉滴入,1次/d,连用5 d。同时应用美安解毒。4.2.4 不良反应 (1)出血性膀胱炎:在缺乏有效的尿路保护剂美安时,其为剂量限制性毒性,随美安、水化利尿及分次剂量的应用,出血性膀胱炎显著减轻或消失。美安通过与IFO毒性代谢产物丙烯醛结合,发挥尿路保护作用,不影响IFO的疗效。 (2)骨髓抑制:白细胞、血小板减少。尿路保护剂应用后,骨髓抑制已成为其剂量限制性毒性。 (3)中枢神经系统毒性:精神错乱、嗜睡、昏睡和表情淡漠,偶有短暂性癫痫发作,停用药物可消失。 (4)其他:中等程度的胃肠道反应,包括食欲下降、恶心和呕吐。中等程度的脱发,偶尔发生低钠血症。4.2.5 注意事项 (1)禁忌证:对IFO过敏、严重骨髓抑制、肝、肾功能不佳、双侧输尿管阻塞或只有一个肾脏的患者应慎用或禁用。 (2)尿路保护:应用时应给以水化、利尿,同时应用美安,是减轻或消除出血性膀胱炎的有效措施。美安又名美斯纳和疏乙磺酸钠等。化学名为2-巯基乙烷磺酸钠(HS-CH2-SO3Na),分子式为C2H5O3S2Na。巯乙磺酸钠是一种含有半胱氨酸的化合物,对肿瘤无治疗作用。静脉注射主要浓集于肾脏,能与CTX和IFO的毒性代谢物丙烯醛结合成无毒化合物,降低这两种药物的膀胱刺激症状及出血性膀胱炎症状。美安对IFO代谢产物灭能与灭活示意图见图50-4。巯乙磺酸钠用常规剂量毒性很低,大剂量连续应用可有恶心、呕吐及加重IFO的中枢神经统症状。美安对IFO的其他不良反应无治疗及预防作用。每支400 mg(4 mL)。一日剂量为IFO一日用量的60%,于给IFO开始的0、4、8 h,分3次静脉推注(例如IFO一日用量为2.0 g,美安一日用量为1 200 mg,分3次静脉推注)。图50-4 美安对IFO代谢生产物的灭能与灭活作用 (3)药物相互作用:尽可能减少镇静药、镇痛药、抗组胺药及麻醉药与IFO同时使用,可减少中枢神经系统毒性。4.3 苯丙氨酸氮芥苯丙氨酸氮芥(L-phenylalanin mustard)又称为米尔法兰(melphalan)、米法仑、左旋苯丙氨酸氮芥、左旋溶肉瘤素(L-sarcolysin)和爱克兰(Akeran)等,简称L-PAM,MEL。L-PAM化学名为(S)-4-对-[双(2-氯乙基)氨基]苯丙氨酸,分子式为C13H18Cl2N2O2。化学结构式见图50-5。L-PAM抗瘤谱广,有口服剂型,使用方便。对乳腺癌单药有效率为22%~25%,多作为二线用药。图50-5 L-PAM的化学结构式4.3.1 药代动力学 L-PAM是双功能的烷化剂类细胞毒药物,由2个双2氯乙烷基族中的一个,形成带正电的中间产物,再通过脱氧核糖核酸中的硫鸟嘌呤第7氮的共价结合产生烷化,使两股脱氧核糖核酸链交叉连接,从而阻断DNA的复制。口服生物利用度差异很大,进食后立即口服可延迟达到血药峰值浓度和减少血浆浓度时间曲线下面积至39%~45%。药物在血浆中呈双相消除,t1/2α为70 min,t1/2β为160 min,20%~50%由粪便排出,约50%的剂量以代谢产物随尿排出,10%~15%以原形排出,药物与血浆蛋白结合率为60%。4.3.2 性状及剂型 白色或乳白色粉末,可溶于水。片剂:2 mg/片;注射剂:2 mg/支。4.3.3 用法 口服0.15 mg/kg或6 mg/m2,1次/d,d1~d5,3周重复。静脉或动脉注射,20~40 mg/次+生理盐水30 mL。4.3.4 不良反应 (1)骨髓抑制:为剂量限制毒性。该药骨髓抑制的高峰期为用药的第7~14天。 (2)消化道反应:食欲减退、恶心及呕吐。静脉大剂量使用可致腹泻及口腔黏膜炎。 (3)其他:长期使用可致脱发、皮炎及肺纤维化。4.4 塞替哌塞替哌(Thiotena,TSPA或TEPA)化学名为N,N,N-三乙撑硫代磷酸胺,分子式为C6H12N3P5。化学结构式见图50-6。治疗乳腺癌有效率为30%。主要用于晚期乳腺癌的二线用药。图50-6 TSPA的化学结构式4.4.1 药代动力学 该药能抑制核酸合成,从而改变DNA的功能。在组织培养液中可抑制动物胚胎细胞、人体细胞及肿瘤细胞的有丝分裂。腹腔注射时可使卵巢滤泡萎缩并可影响睾丸功能。近年来证明TSPA对垂体促卵泡激素含量有影响。其作用机制为细胞周期非特异性药物。进入人体后在各组织中均有分布,静脉推注后34 h药物浓度明显下降,24 h内大部分随尿排出。4.4.2 性状与剂型 常温下为白色鳞片状结晶性粉末或几乎无色黏稠澄明液体。有异臭,可溶于水、乙氯仿、乙醚和苯。5 mg/支和10 mg/支。4.4.3 用法 (1)肌肉注射或静脉推注:TSPA+生理盐水4 mL溶解后肌肉注射;或将TSPA溶解在2 mL无菌注射水中,再稀释在500 mL生理盐水中,或5%葡萄糖液或林格液中静脉滴入。TSPA在碱性溶液中稳定,在酸性环境下不稳定。每次0.2 mg/kg或10 mg,1次/d,连用5 d后改为每周3次;或每次20~30 mg,每1~2周1次,总量200~300 mg为1个周期。 (2)动脉注射:每次10~20 mg,用法同静脉推注。 (3)术野冲洗:40 mg+蒸馏水500 mL术野浸泡10 min。4.4.4 不良反应 (1)骨髓抑制:白细胞和血小板减少,该药骨髓抑制的高峰期为用药的第7~10天,有的患者可在疗程结束后下降,多数停药后可自行恢复。 (2)胃肠道反应:一般较轻,可有食欲减退、恶心、呕吐,个别有腹泻。 (3)其他:偶见发热或皮疹等症状。 4.5 甲氨喋呤 应用于乳腺癌的叶酸抗代谢类主要为甲氨喋呤(Methotrexate,MTX)。MTX化学名为(±)-N-{对[N-(2,4-二氨基-6喋啶基甲基)-甲氨基]-苯甲酰}谷氨酸,分子式为C2OH22N8O5。其化学结构式见图50-7。1949年由Seager合成。1953年开始用于治疗白血病。MTX单药治疗晚期乳腺癌有效率为28%,与CTX、5-FU联合(CMF方案)应用是治疗乳腺癌最常用的方案之一,对晚期乳腺癌的有效率为30%~50%。图50-7 MTX的化学结构式4.5.1 药理学 MTX是一种二氢叶酸还原酶(DHFR)抑制剂,通过与DHFR结合,阻止二氢叶酸转化为四氢叶酸(FH4),后者是机体合成嘌呤及胸苷酸不可缺少的中间代谢产物,从而导致DNA、RNA及蛋白质合成受阻。MTX与DHFR有高度亲和力,在高浓度时(>10 μmol/L)可以抑制胸腺嘧啶核苷合成酶,阻断脱氧脲嘧啶核苷酸(dUMP)转变为脱氧胸嘧啶核苷(dTMP),直接影响DNA的合成。由于FH4作为一些辅酶参与某些氨基酸代谢,因此,MTX的作用也影响了氨基酸的代谢,使蛋白质合成障碍。本药主要作用于细胞周期的S期,对G1/S边界有延缓作用,增殖较快的细胞如肿瘤细胞、上皮细胞对本药敏感。MTX的作用可被甲酰四氢叶酸(CF)所对抗,临床常用CF作为解毒剂。 MTX口服易吸收,但大剂量(>30 mg/m2)吸收不完全。静脉给药或肌肉注射0.5~2 h后可达血药峰浓度,注射时血浆浓度直接与剂量相关。药物进入血液后50%与血浆蛋白结合,不易透过血脑屏障,脑脊液中浓度为血浓度的5%,但大剂量可透过血脑屏障。MTX血浆消失曲线呈三相,半衰期分别为0.75、3.5及2.7 h。药物在肝、肾及小肠上皮中浓度较高,与这些器官中DHFR含量高有关。药物也可分布至胸、腹腔等体腔中,当有胸腔积液或腹水时,可作为MTX储库。药物以原形随尿排泄,大部分药于前8 h内排出。48 h内排出40%~90%。小量MTX可通过胆道随粪便排出。另有少量可在肝、肾组织中存留数周至数月。DHFR浓度增高是瘤细胞对MTX产生耐药的重要原因,当细胞被短暂地阻滞在S早期时,在DNA复制过程中会产生较大量的DHFR。MTX与不同类型抗癌药(如ADM或DDP等)合用时产生的交叉耐药,与DHFR增加及多药耐药基因扩增有关。此外,MTX在机体内的转运障碍,以及与DHFR和谷氨酸的亲和力降低,也可能产生耐药性。尤其是MTX的内在耐药性(intrinsic resistance),与某些瘤细胞产生的MTX多谷氨酸盐水平低下密切相关[11-13]。4.5.2 性状与剂型 常温下为黄色至橙色结晶粉末。溶于稀酸、稀碱溶液,几乎不溶于水、乙醇、氯仿和乙醚,较不稳定。片剂:2.5 mg/片和5 mg/片。针剂有5、10、25、50、100、500、1 000和5 000 mg等不同的分装。4.5.3 用法 常用剂量为6~10 mg/m2+生理盐水3~5 mL肌肉注射,每周2次;或每次12~30 mg/m2,1次/周。口服每次10~20 mg,2次/周。鞘内注射剂量为每次10~15 mg,每周1~2次。MTX与VCR合用时,先用VCR能阻止MTX从细胞内流出,提高疗效。另外,先用MTX后用5-FU能增加细胞杀伤。先用MTX后用L-ASP,能降低MTX细胞毒性。4.5.4 不良反应 MTX的剂量限制性毒性是骨髓抑制和黏膜炎。白细胞和血小板减少发生在用药后4~14 d,21 d恢复。胃炎、腹泻和口腔溃疡较常见。恶心、呕吐等胃肠道反应一般较轻。有些人用药后出现一过性肝功能异常。长期低剂量口服易致慢性肝纤维化。5%~8%可出现间质性肺炎,机制不清,见于任何给药途径,为自限性,激素治疗有效。鞘内给药部分患者出现化学性蛛网膜炎。另外,有些患者出现皮炎、皮疹和皮肤色素沉着等。4.5.5 注意事项 使用MTX应注意以下事项:①与弱酸性药物,如阿司匹林或磺胺类药合用时,能增加MTX的活性。②静脉滴入本药后应大量补液,碱化尿液,同时注意避免摄入酸性食物。③大剂量使用时应与CF联合使用。4.6 氟尿嘧啶5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil,5-FU)化学名为5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮,分子式为C4H3FN2O2,其化学结构式见图50-8。1957年由Duschinsky等合成,同年由Curreri及Ausfield首先试用于临床。1963年Heidelberger等复习27篇文献,其中乳腺癌472例,151例有效(32%)。缓解期1~3个月。另外,也有报道5-FU可作为放疗增敏剂。5-FU是乳腺癌一线联合化疗方案的主要药物之一。图50-8 5-FU的化学结构式4.6.1 药理学 当5-FU进入体内,即被活化成氟尿嘧啶脱氧核苷酸(FdUMP),抑制胸腺酸合成酶(thymidylate synthetase,TS),使不能合成脱氧胸苷酸(dTMP),FdUMP代替dUMP与TS及5,10-甲酰四氢叶酸(CH2FH4)形成的三联复合物(ternary complex)不易分离,结果使TS失活,不能合成dTMP,也就不能合成DNA。FdUMP对TS的抑制程度,取决于FdUMP与dUMP库存量的比值,也取决于CH2FH4的库容,FdUMP的量大,则争先与TS结合,外源给予醛氢叶酸(5-CHOFH4)在体内转变成CH2FH4,可增加不可分离的三联复合物,即增加5-FU的疗效,这是近年来叶酸(CF)与5-FU并用提高疗效的原理。其次,5-FU对RNA的形成有轻微的抑制作用,也影响了细胞增殖[14]。 细胞动力学研究表明,5-FU对增殖细胞中各时相均有作用,而以DNA合成期(S期)的作用最佳。因为肿瘤组织内的细胞不是同步的,即在同一时间内存在细胞周期各时相的细胞,当用5-FU一次性静脉推注时,其所形成的高峰能杀伤的S期细胞是有限度的,如果采用静脉持续点滴,则血液内维持一定的药物浓度,持续较长时间,就可以杀伤不断增殖的更多的S期细胞,取得更好的疗效。而且由于缓慢进入体内,使5-FU的分解、代谢等一系列作用均较缓慢,其毒性较之一次性静脉推注为低。 静脉给药后,5-FU分布于体液内并于4 h内从血液中消失,转化成核苷酸后优先被分裂活跃的组织及肿瘤吸收。5-FU在体内分布以恶性肿瘤组织内浓度最高,用药后12 h达高峰,其次为肝、脾,其他组织含量低。约20%以原形从尿中排出,余下的大部分在肝脏代谢成尿嘧啶。4.6.2 性状与剂型 5-FU为白色或类白色结晶性粉末,略溶于水,在生理盐水中稳定。微溶于乙醇。片剂:50 mg/片;针剂:250 mg/支(10 mL)。4.6.3 用法 (1)静脉滴入:单一用药,每次10~20 mg/kg或300 mg/m2加入500 mL 5%葡萄糖液中,静脉滴入,3~4 h,1次/d,总量8~15 g。联合用药每次400~600 mg/m2,静脉滴入,1次/周,或300 mg/m2,静脉滴入,24 h,连用5 d。 (2)口服:单一用药,50~100 mg/次,3~4次/d,总量10~15 g。 (3)动脉灌注:如肝转移癌用肝动脉灌注(置泵或保留导管),每次400~600 mg/m2,加5%葡萄糖液1 000 mL,滴入6~8 h或持续24 h,3次/周,4周为1个周期。4.6.4 不良反应 5-FU给药途径不同,疗效及毒副反应亦不同,如口服胃肠道反应重,而对骨髓影响较轻;静脉一次性注射,毒副反应较重;静脉滴入4~24 h,毒副反应较轻;动脉滴入的局部反应较明显。 (1)局部作用:注射局部可有疼痛、静脉炎、皮肤色素沉着,多见于面部、双手皮肤皱裂、指甲等处。 (2)消化道反应:如食欲不振、恶心、呕吐、口腔黏膜炎及溃疡、腹泻和腹痛等。 (3)骨髓抑制:表现为白细胞和(或)血小板减少,该药骨髓抑制的高峰期为用药的第7~14天,停药后2~3周可恢复。 (4)肝毒性:因在肝内代谢,故可有肝脏功能可逆性损害。 (5)其他:偶有发生小脑病变,如出现共济失调等症状。也可致脱发等。用药期间如果出现心血管反应(心律不齐、心绞痛和ST段改变等)时,存在突然死亡的危险。4.6.5 注意事项 5-FU由肝脏代谢、分解、经肾脏及呼吸道排出,因而治疗前需了解肝、肾功能,并于每周期开始前查肝、肾功能等。4.7 喃氟啶喃氟啶(Ftorafur,FT-207)又称为呋喃氟尿嘧啶、替加氟(Tegafur),化学名为1-(2-四氢呋喃基)-5-氟尿嘧啶。分子式为C8H9FN2O3,相对分子质量为200.17。化学结构式见图50-9。FT-207于1966年由Hiller合成,1968年用于临床。FT-207为5-FU的衍生物、其优点是在人体内缓慢释出5-FU,在血液及组织内浓度维持12 h以上,除静脉给药外,口服及直肠给药吸收完全,其治疗指数是5-FU的2倍,毒性比5-FU轻,为其1/7~1/4;抗瘤谱与5-FU相同,临床使用方便。单药应用治疗乳腺癌的有效率为11%~38%。图50-9 FT-207的化学结构式4.7.1 药理学 FT-207在体外无抗肿瘤作用,不抑制核酸合成。当进入体内后,在肝内经微粒体酶P-450催化,脱去四氢呋喃环,放出氟尿嘧啶入血而起细胞毒作用,其作用机制与5-FU相同。FT-207口服、直肠给药或静脉给药均易吸收。口服后吸收较好,在体内缓慢释出氟尿嘧啶,血中浓度不很高,维持时间较长等特点,使FT-207在体内毒性较低。FT-207进入体内后,均匀分布于肝、小肠、脾、肺、肾和脑组织,以肝肾中浓度最高。在血及组织中能维持12 h,这种较长时间的停留可提高疗效,减低毒性,待24 h后,各组织中含量才明显降低。另外,FT-207为脂溶性,可透过血脑屏障,试验表明,静脉给14C标记的FT-207后4 h内,脑内的放射性含量几乎与脾、小肠相等。FT-207毒性较低,小鼠的LD50为1 000 mg/kg,而5-FU的LD50为250 mg/kg。 用5-FU 200 mg/kg,FT-207用5-FU的6倍即1 200 mg/kg,引起小鼠腹泻情况在FT-207仍较5-FU为轻。FT-207的半衰期为5~18.6 h,远比5-FU(1/2 h)为长。主要随尿排出,少量为原型,余为转化物如5-FU、氟尿嘧啶核苷和氟尿嘧啶核苷酸等。 FT-207与5-FU均属于时间依赖性细胞抑制剂,即药物与肿瘤细胞接触的时间越长,杀伤瘤细胞越多,因之口服后药物在体内保持较长时间的浓度,有利于提高疗效。4.7.2 性状与剂型 FT-207为白色结晶性粉末。无臭,味苦。易溶于水、乙醇和二甲基甲酰胺。对热、光及湿较稳定。片剂:50 mg/片,100 mg/片;针剂:200 mg/支(5 mL)。4.7.3 用法 ①口服:800~1 200 mg/d,分3次服用,可连续用3~6个月。②静脉滴入:15~20 mg/kg或400~600 mg/m2溶于5%葡萄糖液或生理盐水500 mL静脉滴入。单药应用1次/d,总量20~40 g为1个周期。在CMF或CAF联合方案中,d1和d8,静脉滴入。4.7.4 不良反应 FT-207毒副反应较轻微,用药后可能出现轻度骨髓抑制,少数患者出现食欲减退、恶心、呕吐和腹泻,也有转氨酶升高及引起皮疹的报道。分次给药或延长给药时间可减轻毒副反应。4.7.5 注意事项 ①FT-207由肝脏解毒,经肾脏排出,因而肝、肾功能异常者慎用或不用;用药期间应每4周复查肝、肾功能,明显损害者停药。②本药能透过血脑屏障,尤其是注射剂,故应注意神经症状,如出现头晕、目眩和共济失调等,应立即停药。③用注射剂应避免与含钙、镁离子及酸性较强的药合用。4.8 脱氧氟尿苷脱氧氟尿苷(Doxif1uridine)商品名有氟铁龙(Furtulon,罗氏)等,简称5′-DFUR。化学名为5′-脱氧-5氟尿嘧啶核苷。分子式为C9H11FN2O5,相对分子质量246.20,化学结构式见图50-10。5′-DFUR于1989年在日本批准上市,1994年在我国和欧美国家注册。5′-DFUR为5-FU类抗癌药,抗瘤谱与5-FU相似。其特点为肿瘤组织内药物浓度较高,口服方便,不良反应较轻,但其药价很高。日本多中心协作Ⅱ期临床研究资料,综合的结果,5′-DFUR治疗乳腺癌的有效率为35%~40%[15-17]。日本报道联合用药可提高疗效,5′-DFUR与CTX和TAM并用治疗乳腺癌,有效率44.8%。我国5′-DFUR协作组观察56例恶性肿瘤患者,结果乳腺癌单药有效率为38.5%(5/13),与ADM和MTX并用,有效率46.7%(7/15)。主要不良反应为胃肠道反应和骨髓抑制。图50-10 5′-DFUR的化学结构式4.8.1 药理学 1976年由Cook合成。药物进入人体后通过嘧啶磷酸化酶(PyNPase)活化,转变成5-FU而起作用[18,19]。嘧啶磷酸化酶是嘧啶核苷加磷酸分解酶的总称,与核酸合成系统相关,嘧啶磷酸化酶中含胸苷磷酸化酶和尿苷磷酸化酶两种,人体中主要含有前者,脱氧氟尿苷的结构与胸苷相似,在嘧啶磷酸化酶的作用下可以分解出5-FU。动物实验表明,嘧啶磷酸化酶在肿瘤组织中含量较正常组织高,因而5′-DFUR更容易在肿瘤组织中被活化为5-FU。术前给予患者连日口服5′-DFUR,测定肿瘤组织及周围正常组织中的5-FU浓度,发现乳腺癌组织中5-FU的浓度明显高于正常组织。5′-DFUR对小鼠S180、Lewis肺癌和化学致癌物所致的皮肤鳞癌均有很强的抑制作用。此药的治疗指数是5-FU和其他氟尿嘧啶类药物的10~15倍以上,并可改善动物的一般状况。5′-DFUR能通过胃肠道很好地吸收,口服后血中5′-DFUR和5-FU水平较高,未转换体的血清中浓度1~2 h后达到最高值,之后迅速下降,5-FU的浓度也在1~2 h后达到最大值,肿瘤组织中5-FU的浓度在2~3 h达到最高值,4~6 h后下降,给药24 h后浓度可维持在0.05 μg/g。主要通过尿液排泄,排泄物是原形、5-FU及其代谢产物和5-脱氧-D-核糖醇。此药的最大耐受剂量为每日2 100 mg。4.8.2 性状与剂型 白色结晶粉末,无臭,易溶于二甲基甲酰胺,较易溶于水或甲醇,较难溶于乙醇,极难溶于乙醚,熔点约191 ℃。胶囊:100 mg/粒,200 mg/粒。4.8.3 用法 ①单独应用:800~1 200 mg/d,分3~4次于饭后服用,6~8周为1个周期。②联合应用:与ADM等联合应用, 5′-DFUR 300 mg,口服,3次/d,d1~d14,21 d为1个周期。4.8.4 不良反应 胃肠道反应为该药的剂量限制性毒性,按发生的频率主要有腹泻、食欲不振、恶心、呕吐、口腔炎、腹部不适、腹痛和腹胀等。骨髓抑制轻微,可表现为白细胞减少,有时出现血小板减少和贫血。其他不良反应包括脱发、皮肤色素沉着、皮疹、乏力、定向障碍、听觉障碍、感觉障碍和发热,有时有转氨酶和尿素氮升高及心电图异常。4.9 优福定 优福定简称UFT,是FT-207与尿嘧啶(Uracil)的复方制剂。FT-207与Uracil的比例为1∶4,用药后4 h肿瘤组织中5-FU浓度最高,其他正常组织如脾、肺、脑、肌肉和肾等的浓度均较低。即用小剂量FT-207与尿Uracil配合,收到与FT-207较大剂量单用相同的抑瘤效果。用小剂量FT-207与Uracil配合,提高疗效的原因可能是两者配合后,抑制了5-FU在肿瘤组织中的分解,达到了相对提高5-FU在肿瘤中浓度的结果。 UFT为白色粉末状结晶。每片含FT-207 100 mg。2~4片/次,3次/d,口服,6~8周为1个周期。做放射治疗增敏剂,2片/次,3次/d,口服,共4~6周。在联合化疗方案中,每次2~4片,3次/d,连服14 d为1个周期。4.10 卡莫氟卡莫氟(Carmofur)又称嘧福禄(Mifourol),简称HCFU。化学名为1-己基氨基甲酰基-5-氟尿嘧啶,1-Hexylcarbamoyl-5-Fuorouracil。为5-FU的又一衍生物,分子式为C11H16FN3O3,相对分子质量257.26,化学结构式见图50-11。实验研究表明,给小鼠喂服HCFU后,使6种生长迅速的动物肿瘤如NFS和Ca-755-S-180A等得到抑制,其抗瘤谱及治疗指数也均高于5-FU及FT-207。小鼠的LD50为1 260 mg/kg(FT-207的LD50为1 510 mg/kg,5-FU为332 mg/kg)。图50-11 HCFU的化学结构式 HCFU的作用机制与5-FU类似,但该药在体内经过代谢缓慢释放出5-FU而起抗肿瘤作用,与FT-207的不同处,在于HCFU不需经过肝脏药物代谢酶的作用就能释放氟尿嘧啶。由于该药缓慢释放氟尿嘧啶,使5-FU在血液、淋巴液、腹水及肿瘤组织内保持较高浓度,持续时间较长。口服HCFU,1 h后血液中浓度最高,半衰期为1 h。由HCFU转化而来的5-FU也在1~2 h达到最高血药浓度,半衰期1.3 h,其保持时间比普通的5-FU长久,并容易达到普通5-FU不易到达的淋巴液、腹水中,体内分布以胃、膀胱、肾、肝、肺及小肠之浓度较高。服用HCFU后48 h,随尿排出80%,胆汁排出4.9%、粪便排出1.2%,呼吸排出4.9%~6.3%。 HCFU为白色结晶性粉末,无臭、无味,易溶于二甲基酰胺、丙酮及氯仿等,几乎不溶于水。固体状态时很稳定,为水溶液时,在酸性溶液中稳定,中性、碱性溶液中不稳定,易分解释出5-FU。片剂:100 mg/片。单药应用9~18 mg/(kg·d),分3次口服,或140 mg/m2,3 次/d;联合化疗应用时,200 mg/次,3次/d。 不良反应:①精神神经系统:首先是下肢肌力低下,步行时摇晃,说话不清,头晕,健忘等。此外偶见意识障碍、记忆力低下、头疼、嗜睡或失眠等。罕见辨别力(定向力)障碍、锥体外系症状、四肢麻痹和脑白质病。②热感与尿频:为HCFU特有的不良反应。HCFU之代谢产物CPEFU刺激湿热中枢而引热感,刺激脑干排尿反射中枢而引起尿频。CPEFU也能刺激大鼠膀胱,加速膀胱收缩而引起尿频,使用抗胆碱药,如氯丙嗪和安定(地西洋)等可改善。HCFU可使第三脑室壁上产生许多大空泡,有染色体畸变现象及有一定的遗传毒作用。③其他不良反应与5-FU相同,但较5-FU轻。用药期间不宜饮酒,以免出现深度醉酒现象。4.11 卡培他滨卡培他滨(Capecitabine),商品名有希罗达(Xeloda)等,化学名为N4-戊氧碳酰-5′-脱氧-5-氟胞嘧啶,是近年来开发的治疗恶性肿瘤的新药,对乳腺癌、胃癌及肠癌等多种实体瘤具有良好的疗效。其分子式为C15H22FN3O6,相对分子质量为359.350,化学结构式见图50-12。图50-12 卡培他滨的化学结构式4.11.1 药理学 卡培他滨是一种对肿瘤细胞有选择性活性的口服细胞毒性制剂,本身无细胞毒性,但可转化为具有细胞毒性的5-FU,其结构通过肿瘤相关性血管因子胸苷磷酸化酶在肿瘤所在部位转化而成,从而最大程度的降低了5-FU对正常人体细胞的损害。 口服后吸收迅速,并能以完整药物经肠黏膜进入肝脏。在肝及脏,卡培他滨经羧基酯酶转化为无活性中间体5′-DFCR(脱氧氟胞苷),接着在肝脏和肿瘤组织胞苷脱氨酶的作用下,产生最终中间体5′-DFUR(脱氧氟尿苷)。最后,在肿瘤组织中,经胸苷磷酸化酶催化,转化为5-FU。 动物模型已表明,给卡培他滨后,与正常组织相比,肿瘤组织内5-FU浓度显著增高。在HCT116动物模型中,给予最大耐受剂量(MTD)卡培他滨和5-FU后,肿瘤组织内5-FU的AUC值分别为39.4和1.11 μg/mL。另外,给予卡培他滨后,肿瘤组织内5-FU浓度显著高于血浆(127倍)和肌肉(22倍)内浓度。相比之下,给予5-FU之后,未观察到有何选择性分布。 使用所推荐的剂量时,卡培他滨、5-脱氧-5-氟胞苷、5-脱氧-5-氟尿苷和5-FU的平均血清曲线下面积分别为7.40、5.21、21.7和1.63 (mg·h)/mL。5-FU的血清曲线下面积大约比静脉注射(剂量为600 mg/m2)后低10倍。尚未发现有别于5-FU的其他细胞毒性,用药2 h后,卡培他滨、5-脱氧-5-氟胞苷和5-脱氧-5-氟尿苷的血药浓度达到峰值。然后以半衰期为0.7~1.14 h的指数逐数降低。用药3 h后,5-FU的分解产物a-氟-b-丙氨酸达到峰值,5-FU半衰期为3~4 h。 单药化疗时,卡培他滨比5-FU静脉给药更为有效,对荷乳腺癌(5种细胞系)与结肠癌(两种细胞系)等7种无胸腺小鼠肿瘤模型的肿瘤生长抑制率>50%,相比之下,5-FU仅对两种肿瘤模型的疗效超过卡培他滨。在12种人肿瘤移植物中,卡培他滨联合用药组12/12有相加作用,而5-FU联合用药组只有7/12有相加作用。另外,卡培他滨对5-FU敏感和耐药的细胞系有抗肿瘤活性,在5-FU耐药的结肠癌26小鼠中,给卡培他滨480 mg/(kg·d),可使80%动物的肿瘤完全消退,相反,应用最大耐受剂量5-FU,未观察到肿瘤消退。 口服后,卡培他滨迅速和完全地转化为最初两种代谢物5-DFCR和5′DFUR,其后浓度呈指数下降,t1/2为0.5~1.0 h。卡培他滨蛋白血浆结合率低,卡培他滨、5′-DFCR、5′-DFUR和5-FU分别为54%、10%、62%和10%。给药后,70%经尿排除。卡培他滨与其他药物相互作用的可能性很小,这是因为卡培他滨及其代谢产物并不与血浆蛋白广泛结合,也不诱导或抑制细胞色素P-450酶活性。4.11.2 性状与剂型 薄膜包衣片剂。每片150 mg,每瓶60片;每片500 mg,每瓶120片。4.11.3 用法 在乳腺癌Ⅱ期临床试验中,卡培他滨2 510 mg/(m2·d),分两次口服,连用14 d后休息7 d,有效率20%,中位有效期8.1个月,中位生存期12.8个月,特有的不良反应为手足综合征,少数患者有腹泻,约1/5患者有Ⅲ~Ⅳ级骨髓抑制。 2004年美国临床肿瘤学会(ASCO)全球年会上,与卡培他滨相关研究的热点是卡培他滨与紫杉类联合作为一线治疗及在老年患者的一线卡培他滨单药治疗。尽管乳腺癌的一线治疗方案以联合为主,但老年患者,合并其他慢性内科疾病而不能耐受联合化疗的患者,症状不明显,脏器侵犯较少的患者较适合单药化疗。如ER阴性,病灶进展不快的乳腺癌骨转移患者,就可以使用卡培他滨一线单药口服治疗。卡培他滨是一种在肿瘤组织与正常组织中有选择性分布的化疗药,因此可以服用较大剂量而毒性不严重,适合长期单药治疗。卡培他滨一线单药的疗效与PTX单药一线治疗的疗效相当。 美国FDA批准的卡培他滨剂量是2 500 mg/(m2·d)。意大利国立癌症研究所Bajetta等[20]在中位年龄73岁(65~89岁)的转移性乳腺癌患者中,比较了卡培他滨2 500 mg/(m2·d)(30例)和2 000 mg/(m2·d)(43例)的治疗结果,发现疗效差别不大。但后者的不良反应明显减少,3~4级腹泻的患者,由13%降至2%,因卡培他滨毒性需要调整药物剂量的患者由30%减少至5%。4.11.4 不良反应 (1)消化系统:最常见的不良反应为可逆性胃肠道反应,如腹泻、恶心、呕吐、腹痛和口腔炎等。严重的(3~4级)不良反应相对少见。 (2)皮肤:在几乎一半使用本品的患者中发生手足综合征。表现为麻木、感觉迟钝、感觉异常、麻刺感、无痛感或疼痛感,皮肤肿胀或红斑,脱屑、水泡或严重的疼痛。皮炎和脱发较常见,但严重者很少见。 (3)全身不良反应:常有疲乏但严重者极少见。其他常见的不良反应为黏膜炎、发热、虚弱及嗜睡等,但均不严重。 (4)神经系统:头痛、感觉异常、味觉障碍、眩晕、失眠等较常见,但严重者少见。 (5)心血管系统:下肢水肿较轻且不常见。尚未见其他心血管系统不良反应。 (6)其他:常见厌食及脱水,但重者极少见。4.12 吉西他滨吉西他滨(Gemcitabine),商品名健择,化学名称2′-脱氧-2′,2′-二氟胞苷盐酸盐(dFdC)。分子式为C9H12CIF2H3O4,相对分子质量299.66,化学结构式见图50-13。在一个全球性Ⅲ期临床研究中证实,健择对晚期乳腺癌具有良好的治疗效果,Albain[21]2004年报道了19个国家98个研究中心对529例可评估患者的研究结果,随机分为两组,GT组:泰素175 mg/m2(3 h),d1,吉西他滨1 250 mg/m2,d8,每21 d重复,T组为单药泰素175 mg/m2(3 h),21 d重复,两组患者特征相似,GT组有效率40.8%,T组为22.1%(P<0.000 1=,中位TTP分别为5.2和2.9个月(P<0.000 1=,6个月无进展率分别为37%和23%(P=0.002 7),18个月OS分别为50.7%和41.9%(P=0.018)。结果充分证实,吉西他滨与泰素联合显著优于单药泰素的疗效,可以作为晚期乳腺癌的一线治疗方案,美国FDA于2004年9月批准吉西他滨可以作为晚期乳腺癌的一线用药。图50-13 吉西他滨的结构式4.12.1 药理学 健择在细胞内经过核苷激酶的作用转化成具有活性的二磷酸(dFdCDP)及三磷酸核苷(dFdCTP)。吉西他滨的细胞毒作用就是由于dFdcDP和dFdCTP抑制DNA合成。dFdCDP能够抑制核苷酸还原酶的活性,致使合成DNA所必需的三磷酸脱氧核苷,特别是三磷酸脱氧胞苷(dCTP)受到抑制。dFdCDP还会取代dCTP掺入到DNA链中产生“自增强作用”;dFdCDP掺入DNA链后延长的DNA链多出1个核苷酸,从而完全阻止了DNA链的延长,最终抑制DNA合成(掩蔽链终止)。吉西他滨属于细胞周期特异性药物,主要作用与DNA合成期,即S期,在一定的条件下,可以阻止细胞由G1期向S期的进展。按1 000 mg/m2用药30 min,血浆峰浓度立即由10 μg/mL变为40 μg/mL。终末半衰期17 min(11~26 min)。蛋白结合率可忽略且组织分布不广泛,平均总清除率为每小时90 L/m2(40~130 L/m2),女性的平均总清除率较男性约低30%,不到10%的药物以原形经尿排泻,1%经粪便排泻。4.12.2 性状与剂型 为白色疏松块状物,易溶于水。注射粉剂:200 mg/支,1 g/支。4.12.3 用法 一般用生理盐水10 mL溶解后,加入100 mL生理盐水中静脉滴入。①单药化疗:1 000 mg/m2,静脉推注30 min,1次/周,连续3周,休息1 d,每4周重复;②联合化疗:可与DDP、蒽环类药物等联合,一般有3周疗法和4周疗法,3周疗法是最常用的治疗方案,推荐剂量1 250 mg/m2,静脉滴入,d1、d8,21 d重复。4周疗法剂量为1 000 mg/m2,静脉滴入,d1、d8和d15,28 d重复。4.12.4 不良反应与注意事项 血液系统毒性是常见不良反应,可出现贫血,白细胞和血小板下降,一般轻到中度。肝脏毒性可出现一过性转氨酶升高,多为轻度,极少需停止化疗。少数患者可出现皮疹、瘙痒,及恶心呕吐等。应用期间应注意对血液毒性的监测,肝功能损伤者需慎用。
乳腺癌的化学药物治疗学概论 乳腺癌的化学药物治疗始于20世纪50年代,开始主要是在乳腺癌术时及术后短程应用,以期杀灭由于手术而造成的游离于血循环中的癌细胞,除了Fisher应用噻替哌(TSPA)及Nissen-Meyor的短疗程CTX化疗初步提示可提高4个腋淋巴结转移、绝经前患者的生存率外,其他许多研究均未获得肯定结果。进入20世纪70年代以后,开始了临床辅助化疗研究的第2阶段。意大利米兰国家癌症研究所(Milan NCI)[1]和美国乳腺癌术后辅助项目组(national surgical adjuvant breast and bowel project,NSABP)[2]进行了大量前瞻性随机对照试验,并于1986年分别报道了跟踪观察10年的结果,两组试验接受化疗的患者,其无瘤生存期(DFS)均延长,而尤以1~3腋淋巴结转移的绝经前患者的效果最为显著,随后的多数研究资料均支持这一结论。自此,乳腺癌辅助化疗在乳腺癌综合治疗中的地位得到了充分的肯定。近30年来,由于对细胞动力学、药代动力学和临床药理学认识的不断深入,以及新的抗癌药物的开发应用,乳腺癌已成为单用化疗或主要通过化疗可治愈的十余种肿瘤之一[3]。化疗对提高乳腺癌患者的远期生存率、改善患者的生活质量等方面有着重要的地位。1 历史回顾 长期以来,乳腺癌的治疗依赖于局部治疗手段,即手术和放射治疗。虽然随着手术方式的改进和放射治疗设备与技术的进步而大大提高了肿瘤局部控制率,但许多患者最终死于远处转移。 20世纪60年代,Fishers发现淋巴结并不能有效阻挡癌细胞扩散,癌细胞非常容易经过淋巴结进入输出淋巴管和淋巴管与静脉连接处,而且易于在淋巴管和血管之间来回通过。由于在手术时就有可能发生肿瘤细胞进入静脉血,因此,给先前手术治愈肿瘤的观点带来了挑战。20世纪70年代,以Fisher为代表的学者提出了“乳腺癌为一全身性疾病”的新概念,认为“乳腺癌从发生起便是全身性的;手术切除范围的大小,对患者预后影响不大”。随着对乳腺癌研究的进一步深入,发现部分临床早期乳腺癌即有隐性转移,这一发现推动了现代全身辅助化疗的兴起和进步,促使人们注重并逐渐加强了乳腺癌的全身治疗[1-3]。辅助化疗始于20世纪50年代后期。最初是在术中应用塞替哌以期消灭肿瘤细胞。此后,微转移概念为延长辅助化疗时间奠定了理论基础。从20世纪70年代CMF方案到80年代的蒽环类和90年代的紫杉类药物以及近年来生物治疗与化疗的联合应用,从常规用药到密集化疗,乳腺癌的辅助化疗取得了突飞猛进的发展[3, 4]。 在20世纪,乳腺癌的临床研究取得了许多进展,首推意大利的Gianni Bonadonna和美国的Bernard Fisher所作的贡献,他们是乳腺癌治疗的先驱,分别在1975年和1976年报道了关于伴有腋窝淋巴结转移的可切除乳腺癌的研究结果。Fisher和Bonadonna等分别比较了乳腺癌术后单药化疗和不化疗、多药化疗与不化疗的疗效,两组结果均显示乳腺癌术后辅助化疗能够明显提高患者的长期生存率[1,2,5,6]。Fisher构建了乳腺癌治疗的现代概念,他认为乳腺癌是一种全身性疾病,局部治疗方式的改变并不能进一步提高治愈率,必须通过化疗和内分泌治疗等全身治疗手段才有望提高治愈率。他通过领导NSABP30余年的研究,将其理论付诸实践。这种新观点形成了保留乳房、全身辅助治疗、综合治疗和乳腺癌预防的理论基础,尤其在绝经前妇女[1,2]。乳腺癌术后辅助化疗经过了30多年的历练,约100多组前瞻性随机临床试验的结果表明,术后辅助化疗可提高生存率、降低复发率和死亡率,目前在世界范围内已得到广泛的认同和应用。经过综合治疗,可以治愈多数早期乳腺癌患者。然而,仍有约30%的乳腺癌在术后5年复发或转移,另外,一部分患者在就诊时已是晚期。对这部分患者,化疗仍然是重要的治疗手段。晚期转移性乳腺癌的系统化疗研究始于20世纪60年代,经历了非蒽环类药的单药化疗到联合化疗、蒽环类单药化疗到联合化疗、紫杉类联合化疗以及化疗联合生物治疗,有效率从20%~40%提高到60%~80%,CR率从0提高到15%(表50-1)。 虽然祖国医学对乳腺癌有清热解毒、散肿化结等治疗方法,但我国近代乳腺癌的研究开始较晚。我国乳腺癌的研究于20世纪30年代中期在北京、上海等大城市开始,历经70余年的发展历程,目前已经形成了具有一定规模的乳腺癌临床和基础研究人员队伍。全国的许多综合医院和肿瘤专科医院成立了乳腺癌专科或乳腺癌防治研究中心,乳腺癌的防治工作受到了前所未有的高度重视,我国乳腺癌的治疗和研究水平也不断提高。在一些大城市的肿瘤专科医院和综合医院的乳腺专科,乳腺癌治疗接近国际水平。近20年来,我国乳腺癌的化疗水平也取得了令人瞩目的进步,不少单位先后参加了国际多中心临床试验,研究质量和水平受到了申办者及国外同行的肯定。 今天,随着对乳腺癌研究的不断深入,乳腺癌的疗效也得到了不断提高。随着遗传学和分子生物学研究的深入,通过对乳腺癌预后和预测因素的研究,乳腺癌的治疗更加有针对性。靶向治疗药物成为未来乳腺癌新药开发的主要方向。规范化、个体化和靶向治疗将成为乳腺癌化疗的方向[7]。2 化学治疗的评价指标2.1 近期疗效的评价标准 世界卫生组织(WHO)颁布的有关实体瘤药物治疗的疗效指标[8]具体内容如下。2.1.1 可测量的病灶 (1)完全缓解(complete response,CR):也称显效,即所有可观测的病灶完全消失,维持>4周。 (2)部分缓解(partial response,PR):也称有效,即肿瘤病灶的最大直径及其最大的垂直横径的乘积缩小>50%,无新病灶出现或任何病灶增大,持续时间至少4周。 (3)无变化或稳定(no change, NC或stable disease,SD):也称无效,即肿瘤病灶的最大直径及其最大的垂直横径的乘积缩小≤50%或增大≤25%,无新病变出现,持续>4周。 (4)进展(progressive disease, PD):也称恶化,即1个或多个肿瘤病灶的最大直径及其最大的垂直横径的乘积增大超过25%或出现新病灶。2.1.2 不可测量的病灶 (1)CR:所有可见病灶完全消失至少4周。 (2)PR:肿块大小估计缩小≥50%,至少维持4周。 (3)NC:病情无明显变化,至少维持4周,肿瘤大小估计增大≤25%,缩小≤50%。 (4)PD:新病灶出现或原有病灶估计增大>25%。2.1.3 骨转移灶 对骨转移以单独标准评价化疗效果,但骨折、压缩性骨折及愈合情况,不作为评价骨转移疗效标准。 (1)CR:X线或骨扫描检查,原有病变全部消失,持续>4周。 (2)PR:溶骨性病灶部分缩小,钙化或成骨改变,密度降低,持续>4周。 (3)NC:病灶无变化。由于骨病变往往变化缓慢,在判定为NC时,至少应在开始治疗的第8周后。 (4)PD:原有病灶增大和(或)新病灶出现。2.1.4 补充说明 (1)SD:为了更细致地评价疗效,经常将SD再分为两部分:①好转或微效(minor response,MR),即肿瘤病灶的两径乘积缩小幅度≤50%但≥25%,无新病变出现,维持>4周;②NC肿瘤病灶的两径乘积缩小<25%,增大<25%,无新病变出现,维持>4周。 (2)有效率:近期疗效中以(CR+PR)为有效,其占可评价病例的百分率为有效率;有效率中又可为CR率和PR率。SD或NC及PD为无效。 (3)缓解期:自出现疗效至复发的期间称为缓解期,其中可分为CR缓解期及PR缓解期。①CR缓解期,即自开始判定为CR起至肿瘤开始出现复发时的时间。②PR缓解期,即自开始判定为PR起到两径乘积增大到治疗前1/2以上的时间。 (4)中位缓解期:即将各个缓解期由小到大排列,取其居中的数值为中位缓解期。2.2 远期疗效的评价指标 远期疗效的评价主要包括生存时间与生活质量,以总生存率(OS)和DFS最为常用,且包含一般状态分级标准(performance status,PS)分级标准。常以治疗后5或10年计算生存率,或称为治愈率。2.2.1 OS 从开始治疗至死亡或末次随诊的时间(注明是否仍存活);OS=[随访满X年尚生存的例数(包括已经有复发或转移但尚生存者)/随访满X年总例数]×100%。2.2.2 DFS CR患者从开始治疗至开始复发或死亡的期间(未获得CR者无此项指标)。DFS=(随访满X年没有复发转移征象生存的例数/随访满X年总例数)×100%。2.2.3 PS 以卡尔诺夫斯吉(Karnofsky,KPS)计分法和Zubrod-ECOG/WHO(ZPS)标准为常用,其计分标准见表50-2、3。3 化学药物治疗的基本原则3.1 化疗药物的使用原则3.1.1 接受化疗条件的评价 化疗开始前必须对患者一般情况、肿瘤分期和评价标准等资料作出准确估计。必须有组织学诊断依据,非特殊情况下,细胞学诊断不作为化疗的依据。仅有临床拟似诊断就轻率地给予化疗或做“试验性化疗”是不适宜的。在少数情况下,确实难以取得组织学/细胞学材料,也应在临床及实验室检查有十分确实肯定的诊断证据下,才适宜化疗。组织学诊断的目的不仅仅是为了确诊,组织学分级,免疫组化的激素受体与HER-2的表达状况对于决定化疗药物的选择、预测治疗结果的优劣及制定整个治疗方案都具有决定性意义。此外,必须在对患者作出总体治疗规划后方可开始治疗。3.1.2 确定治疗目的 对于可手术乳腺癌患者的辅助化疗,我们寄希望于预防复发转移,彻底治愈;但对部分复发转移的患者,化疗不能治愈,也不能有效延长存活期的患者,盲目使用强烈化疗,不仅是造成有限的社会资源浪费,也徒增患者的痛苦,甚至可能加速患者的死亡。因此,应根据治疗可能达到的效果、确定不同的治疗目的,并制定相应的策略与具体方案。 (1)治愈性化疗(curative chemotherapy):尽管乳腺癌的化疗取得了极大的成绩,但乳腺癌还不是可以通过单纯化疗即可治愈的。对乳腺癌来讲,治愈性化疗就是可手术乳腺癌的辅助治疗。对于可手术乳腺癌,辅助化疗应尽早开始给予公认的、规范的一线方案化疗,并应使用足够的疗程,不可因顾虑毒副反应而随意减低剂量,不可任意延长化疗后的间歇期,不可在取得临床完全缓解(cCR)后即终止治疗(如新辅助化疗获得cCR后),需坚持完成根治性的全程治疗方案。 (2)姑息性化疗:化疗并不能达到治愈的目的,只能达到减轻症状延长生存期的姑息性疗效。此时应充分权衡化疗可能带来的好处与其毒副反应可能给患者造成的痛苦与危险,决定治疗策略。不恰当的过分积极的姑息治疗(“治疗过度”或“过头治疗”),有可能反而缩短患者的存活时间,由于化疗毒副反应,生活质量也可能下降。 (3)“研究性”化疗:为了取得循证医学依据所进行的临床试验,起码必须有实验肿瘤学和经验医学的资料支持。当然研究性的治疗试验应符合公认的医疗道德准则,应取得受试者的同意,并努力保障受试者的安全,且应有严密设计的研究方案,使试用的结果确能达到科学的目的。3.1.3 强化“根治性化疗”的意识 一个体细胞恶变后,一般经30次倍增(分裂增殖),细胞数达109,可形成约1 cm直径的肿块,如不经治疗,再约经10次倍增,肿瘤细胞负荷达1012,约相当于质量1 kg的肿瘤组织,往往可以致死。若经非根治性治疗,肿瘤细胞被杀灭99.999%,即达5个对数杀灭,体内仍残留104肿瘤细胞。此时临床并不能查出任何肿瘤病灶,可称为“完全缓解”或“临床治愈”。但停止治疗后,残留的104肿瘤细胞又开始增殖倍增,经若干时间后终将超出109,达到临床复发。因抗癌药物杀灭肿瘤细胞遵循“一级动力学”(first order kinetics)的规律,即一定量的抗癌药物杀灭一定比率,而非固定数量的恶性细胞,且经反复给药后,肿瘤细胞往往产生抗药性,使治疗敏感性降低。因此,虽然诱导缓解期已杀灭了99%以上的恶性细胞,但巩固强化期的治疗常常更为困难,往往需要反复强烈的多疗程化疗,有时需换用或加用与原诱导方案无交叉抗药性的新的有效治疗方案才有希望取得成功。3.1.4 尽量使用多种药物的联合化疗 肿瘤系由许多肿瘤细胞构成,这些细胞群体,通常只有一部分经常处于活跃增殖状态,其他细胞则处于相对静止的非增殖状态。活跃增殖细胞占总体细胞数的比率称之为增殖比率(growth fraction,GF)。GF很高的恶性肿瘤对化疗药物比较敏感,可望取得较好的疗效,甚至可能通过化疗达到治愈;但对那些GF小的肿瘤,由于大部分细胞处于非增殖状态,往往对化疗不甚敏感,疗效常不满意。即使是GF较高,化疗敏感的肿瘤,由于少数不敏感的非增殖细胞可重新进行繁殖。不同药物作用于细胞周期的不同时相。在一个肿瘤细胞群中,细胞分别属于不同时相,如将作用于不同时相的药物联合使用,则可望达到一次大量杀灭癌细胞,这样又可促使G0期细胞进入增殖周期,有助于提高化疗敏感性从而增强疗效。联合化疗方案的组成应注意以下几项原则。 (1)肿瘤生物学方面:①兼顾肿瘤组织学可能的多克隆成分;②联合应用杀伤处于细胞周期不同时相瘤细胞的药物;③应用对肿瘤单一用药疗效最好的药物。 (2)药理学方面:①联合用药需无相互间的不利化学反应;②药物疗效应为相加或相乘的关系,而不是相互抵消;③药物毒副反应不相加或交叉,如果药物毒性相同则必须不在同一时间出现。此外,还可通过合并用药有选择地降低抗癌药物对宿主的毒性;④药物的作用机制及作用点不同,无交叉耐药性,即所谓的序贯阻断、同时阻断和互补性阻断等治疗原则。 (3)药代动力学方面:①联合应用时,一种可对另一种药物产生有利治疗的药物体内分布与代谢;②药物脏器分布不同而在各自的分布区发挥作用。 (4)循证医学与经验医学的关系:对于每一具体患者化疗方案的制定,必须有前瞻性研究的循证医学理论支持,在此基础上,需要医生在综合分析患者诸方面基础条件,应用自己的“经验”去校正实施方案的细节。3.1.5 考虑社会学因素 化疗应用的原则是:①以“社会-生物-心理”医学模式为立足点(要求将患者的社会与人文背景条件、疾病临床病理条件和患者的心理需求等因素综合考虑);辅以辩证唯物主义哲学的思考(充分考虑人道主义与社会效益之间的矛盾,生存期与生活质量之间的矛盾,对患者的关怀与对亲属未来生活的影响的矛盾等)。②以循证医学为基础;以临床经验为参考。③以患者的利益为最高境界(“3个最”:即最好的远期DFS、最佳的生活质量(QOL)和最合理的经济投入)。如此,将“个体化治疗”的理念落实到具体的医疗实践中,期望使效益/经济比最优化,既要杜绝“粗治乱来”,避免“治疗不足”;又要使“无效治疗”和“过头治疗”降低到最大程度。3.2 化疗禁忌证及停药指征3.2.1 绝对禁忌证 (1)一般情况:KPS<20分,WHO一般状态标准4级者。 (2)生理状态:妊娠早期(拟保胎者)。3.2.2 相对禁忌证 (1)一般情况:KPS<40分,WHO一般状态标准为3级者。 (2)年龄:婴幼儿(尤其是在3个月以内或3岁以下而肿瘤对化疗不敏感者);患者年龄≥70岁而肿瘤属化疗效果不肯定者。 (3)患者配合条件:痴呆或完全不合作者。3.2.3 需调整化疗剂量的指征 KPS<50分,WHO分级在2级以下者,应酌情考虑减少药物剂量,但因肿瘤压迫所致的一般情况差,如肿瘤压迫致上腔静脉综合征的急救则不属此列。3.2.4 停药指征 (1)一般情况:急性感染,体温超过38 ℃者。 (2)血常规:明显骨髓抑制,如白细胞<3.0×109 L-1、血小板<80×109 L-1。 (3)消化道反应:剧烈的消化道反应,如呕吐、腹泻有影响水电解质平衡趋势时或有消化道出血者。 (4)脏器功能受损:有重要脏器如心、肝和肾等中毒症状者。3.3 化学治疗期间注意事项 在拟行化疗前,需进行的常规辅助检查包括心电图、肝肾功能及血常规等。化疗过程当中,在每次化疗前均需监测血细胞计数,在每一化疗周期前应监测心电图及肝肾功能。另外,对某些具有特殊毒副反应的药物,化疗前及化疗过程当中,应做相应的辅助检查。如应用环磷酰胺(CTX),尤其是大剂量应用时,应加强尿常规的监测。3.4 化疗效果的预测根据乳腺癌的病期、月经与雌激素受体(ER)状况和不同转移瘤灶的部位等因素,结合目前回顾性及前瞻性临床研究资料,对需行化疗的乳腺癌患者的筛选是有一定的依据的。但与乳腺癌的ER状态可以预测内分泌治疗效果的情况不同,目前尚无确切的因素或肯定的试验方法能够准确地估计究竟哪些患者可能得益于化疗。乳腺癌的预后影响因素也是通过大组回顾性资料研究,应用统计学分析所得出的结论,对于具体的患者来说,很难完全吻合。综合目前研究,对预测化疗的反应性可能有一定帮助的因素见表50-4。3.4.1 一般指标 患者机体的一般状况与对化疗药物的承受能力有关。一般状况良好者,易于耐受较大剂量的化疗,因而获得疗效的可能性大。血淋巴细胞计数和胸腺嘧啶核苷激酶水平高的患者,化疗的有效率显著高于水平低者,Zhang等[4]1984年报道胸腺嘧啶核苷激酶水平高的患者,化疗有效率为86%,而水平低者仅13%,差异有统计学意义,P<0.001。3.4.2 复发转移间期与类型 自治疗后至出现复发转移的时间长短以及转移灶的数目与患者的缓解期和生存期有关。发生转移的时间越早,转移灶的数目越多,则患者的生存期越短。不同部位的转移癌对化疗的反应性不同的原因尚不清楚,可能与肿瘤细胞的生物学行为和宿主局部因素有关。细胞的多样性和异质性是恶性肿瘤的基本特征,转移灶的形成是经过若干不同阶段而逐渐发展来的,在这个复杂的过程中,不同克隆的癌细胞被逐渐选择,并在各自适宜的部位生长繁殖及进一步演化。另外,宿主不同脏器的血供状况、屏障(如血脑屏障)作用的强弱等因素均影响到达靶组织的化疗药物浓度,而且由于诊断时间的不同,发生于内脏的肿瘤负荷通常大于软组织病灶,因而不同部位转移癌具有不同的化疗敏感性。Kamby等[5]1992年综合12个临床研究结果表明,软组织转移灶(对侧乳腺、皮肤和淋巴结)效果最好,有效率为55%~60%。其次肺转移为46%,肝及骨转移疗效最差,分别为38%和33%(表50-5)。 乳腺癌的脑转移发生率为10%~20%。长期以来,人们认为血脑屏障能够阻碍水溶性细胞毒药物进入脑组织,因而对脑转移的治疗以往主要依赖颅脑放射治疗和氢化考的松等激素药物治疗,可使75%病例缓解,中位生存期3~4个月。然而,目前研究证实,化疗对脑转移癌同样有效,由于血脑屏障作用导致的所谓化疗相对抗拒的情况并不存在,因为在某种情况下,癌细胞可能破坏了血脑屏障的完整性,并建立自己的血供系统。Boogerd等[6]报道采用PE方案治疗22例乳腺癌脑转移,客观有效率76%,临床症状改善率89%,中位生存期6.3个月。因此,联合化疗仍应作为乳腺癌脑转移的重要治疗手段而加以重视。3.4.3 药敏试验问题 基于对感染性疾患进行致病菌药敏试验的启发,体外及体内肿瘤药物敏感性试验研究一直备受关注。体外试验以1977年Hamburger及Salmon报道的体外肿瘤集落形成试验为代表,在体外琼脂平皿培养肿瘤细胞,肿瘤干细胞连续分裂形成集落,观察药物对集落形成的抑制效果,反映肿瘤细胞增殖能力的变化。但总的来说,肿瘤药敏预测试验目前仍未达到临床常规使用的阶段,大部分研究资料属于回顾性研究,真正按测敏的结果来治疗患者的前瞻性研究还很少。还有不少问题有待解决,如:①难以区别肿瘤细胞团块及真正的集落形成;②许多实体瘤如乳腺癌细胞在体外难以生长,形成集落者少,可能<1%;③需2~3周获得结果,不方便临床使用;④检测药物能力差,特别是需要代谢活化的药物,如CTX、HMM和PCZ等,不适宜用此方法检验;⑤体外药物接触难以模拟体内药物的浓度及药物作用时间等。3.5 化学治疗失败的原因 对抗癌药物敏感的肿瘤化疗无效或治疗后复发可能与下列因素有关。3.5.1 治疗因素 ①化疗方案、给药剂量、途径和持续时间等治疗策略不合理。②首次治疗不彻底,未进行有效的减少肿瘤负荷的手术和(或)放疗。因抗癌药物按一级动力学杀灭癌细胞,即抗癌药物以恒定的百分比而不是以绝对值杀灭癌细胞。因此,当一个1012个细胞或1 kg的瘤块被杀灭了99.99%,获cCR,但仍有108个或10 g瘤细胞残留,如不进行有效补救则可能成为肿瘤复发的根源。3.5.2 庇护机制 癌细胞进入“庇护所”而免受药物的破坏。如癌细胞进入血脑屏障后。3.5.3 癌细胞产生耐药性 这是肿瘤复发的主要根源之一。尽管人们对肿瘤耐药性问题给予了极大的关注,但至今对癌细胞的耐药性的研究尚未取得突破性的进展。耐药性产生的可能原因有:①由于癌细胞膜通透性的改变或化疗药与携带物的异常结合。②抗癌活性物质分解过程的加速。③癌细胞分子生物学特性的改变:如某些有关酶的减少或活性的改变;合成靶酶的活力增加或由于出现新的染色体,从而合成了新的靶酶;由癌细胞代谢变化所致的反馈机制变化;癌细胞中所含修复酶活力的增加;其他多方面的分子生物学的变化等(详见有关章节)。④癌组织血运或血供发生改变。⑤癌细胞进入睾丸等庇护所。⑥抗癌药物对癌细胞的影响未达到损害下一代细胞正常增殖或代谢,从而由于产生异常的遗传信息而致耐药。⑦药物之间的相互作用等等。3.5.4 肿瘤组织的多克隆因素 尽管乳腺癌常常以受体测定的结果分为激素依赖型与非激素依赖型两种,但乳腺癌组织很少是由单一品系的癌细胞组成。可以说,任何1例乳腺癌患者,其肿瘤细胞都包括ER阳性与ER阴性的两种肿瘤细胞所组成,只是两种细胞所占的比例有所不同[9]。组织学存在着多克隆细胞系,在化疗杀灭了敏感细胞系后,拒抗克隆的残存而繁殖是治疗失败的原因之一。化疗对亚临床细胞的影响的研究表明,化疗对肿瘤细胞的动力学和生物学特性有着重要影响。如果最初辅助化疗的效果仅仅是杀灭或减少了敏感性肿瘤细胞,那么残存肿瘤细胞将会演化成与原发肿瘤生物学特性相异的细胞群体,从而改变对化疗的敏感性。在临床治疗过程中,已经发现癌细胞能够产生获得性激素非依赖性和对化疗药物的抗拒性,Leonessa等[7]认为在癌细胞恶性程度的发展过程中,至少经历了3个关键步骤:获得激素非依赖性、侵袭和转移潜能性增加、获得多种药物抗药性表型。该作用对乳腺癌的治疗策略具有一定的影响,因为目前辅助化疗的作用仅仅是延迟肿瘤的复发,所以一旦发生再复发或转移,则再次治疗的方案必须考虑到全部的治疗计划及其可能的有利条件,尤其首次化疗后复发的间隔时间会影响到再次治疗的效果。例如,短期内复发灶极易含有抗药癌细胞,采用原辅助化疗方案难以奏效;而治疗后复发的间隔时间长,复发灶对药物的敏感性相对较高,初治有效的化疗方案仍可考虑选用。
乳腺癌的二级预防——早诊早治 乳腺癌的二级预防是以提高患者生存率、降低死亡率为主要目的,在无症状、无主诉的“健康”女性中寻找出微小乳腺癌或早期乳腺癌患者。对乳腺重度增生性病变、乳腺癌的临床前期和原位癌(0期)开展积极的防治工作,即肿瘤的早期发现、早期诊断和早期治疗(三早)。二级预防内容包括乳房保健自我检查(BSE)和乳腺肿瘤的普查。要做好二级预防工作,必须是全社会及广大妇女共同参与才能完成。乳腺癌死亡率的下降很大程度上取决于乳腺癌的早期发现和早期治疗。临床研究证明,乳腺癌二级预防中的“三早”是提高患者的生存率、降低死亡率,挽救患者生命惟一可靠的方法。在经济发达国家中,初诊检出的乳腺癌,多数为局限于乳腺的导管或小叶内的早期病变,即临床Ⅰ和Ⅱ期。这些病例5年生存率可达85%~90%,如被检出时乳腺癌已经播散到区域淋巴结或更远者,其预后往往不良。Ⅲ期患者的5年生存率为50%左右,Ⅳ期患者一般为10%~18%。研究资料表明,临床的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期乳腺癌5年生存率分别是80%、52%、42%和14%。从图24-1~3显示的病期与预后的关系可以看出病期越早生存率越高[1,2]。因此,加强二级预防,是乳腺癌防治的有效手段。 乳腺癌是一种发展相对缓慢的恶性肿瘤,从单一细胞的形成,到发展成临床能触及的0.1 cm大小的肿块,需经30次分裂倍增,长到直径为1 cm大小的肿块时,需要有5~8年的时间。因此,有足够的时间空间来进行乳腺癌的早期检出。1 乳房保健的自我检查 每一位妇女对自己的乳房变化最了解,对各种异常现象最敏感。事实上,在临床所检查到的乳腺肿块中,有90%左右是由妇女自行检查出来的。当然自行检查出来的病变不一定就是恶性肿瘤,但是只要普及正确的检查方法,认真及时地请专科医师鉴别,乳腺恶性肿瘤是不难早期检查出来的。1.1 研究现状 现阶段妇女开展“乳房保健自检及行为干预”现状不容乐观。近20年来,上海市同济大学附属同济医院在华东及上海地区举办了系列“乳腺防癌健康教育”报告会,应用投影、电影、动画、电脑多媒体以及发放宣传漫画小册子和模型示教等方法,采用大会宣讲、集中辅导及大批骨干培训等手段,在无症状、无主诉妇女中开展“乳房保健自检”活动。对其中225场“健康教育辅导报告会”中有完整记录资料的68 450位女性,进行了“健康教育及行为干预前、后改变”的问卷调查、试卷测试等多种形式的检测。调查结果显示,宣教前,有82.4%的知识妇女、机关妇女和89.9%的企业女职工对乳腺防癌知识“不了解”;有89.7%的知识妇女和96.4%的农村妇女从未开展过乳房保健“自检”。在接受了宣教后的6个月内,再对上述对象进行测试,有97.1%的知识和机关妇女及87.3%的企业女职工对乳腺防癌知识获得“了解”的评估,有82.1%的知识妇女和65.5%的农村妇女开展了乳房保健“自检”。 但随着时间的推移,坚持“自检”者逐渐递减。在听讲的6个月后,乳房保健“自检”率明显下降,机关妇女从82.1%下降到45.1%,企业及农村妇女从65.5%下降到27.6%[3]。由此提示,开展“乳腺防癌健康教育及行为干预”,必须持之以恒、警钟长鸣。 乳腺防癌自我检查是一种简易、无伤害的乳房保健方法,其优点显而易见,除了经济原因外,更可由妇女本人选择每月月经周期的最佳时间进行检查,并能进行自我对比的动态观察和追踪,检查方法简单易行,尤其适合乳房较小的我国妇女。但是,文献对乳房自我检查(BSE)作为检测方法的效果报道不一,两项随机临床试验(randomized controlled trial, RCT)回顾性研究表明,BSE缺乏对自检者有益的直接证据。资料显示,定期进行BSE的女性乳腺良性活检率高于不经常进行BSE者[4,5]。在最新的美国预防服务部(United States Preventive Service Task Force,USPSTF)乳腺癌普查指南中,认为没有足够的证据建议支持或反对实施定期BSE[6]。加拿大健康防护组织(the Canadian Task Force)更进一步认为BSE弊大于利,反对在定期健康体检中常规介绍BSE。加拿大特别小组建议应教给女性将对乳腺的任何变化和担心及时报告给医生,那些选择进行BSE 的女性应接受仔细的指导,并应被告知BSE的风险、优点及局限性。但加拿大的Nekhlyudov等[7]认为,由于RCT资料的局限性,目前的研究没有提出取消BSE的合理理由。美国外科医师学会(ACS)的指南建议应该将BSE的优点和局限性告知女性,由她们选择是否用BSE。根据ACS的观点,每月进行BSE、不定期或根本不行BSE都是可以接受的,但所有的女性都应知道将乳腺的新症状及时报告给医生的重要性。而选择进行BSE的女性应该获得技术指导和定期检查。 20世纪90年代初,历时5年的大型亚洲乳腺“自我检查”研究结果提示,在133 375名受训的中国女性,与未受训的人数相似的对照组中,未见到明显的优越性。然而,从总体来看,研究结果支持乳腺癌患者定期地进行“自我检查”,其所发现的较小的肿瘤和较小的腋下淋巴结比不进行“自我检查”的多,并有较高的生存率[8]。 上海纺织系统在美国乳腺癌研究团体的支持下,在纺织女工中进行应用自我检查方法,以降低乳腺癌死亡率或乳腺癌早期诊断的研究。1989年~1991年期间,由美国和中国的研究人员共同参加,在上海进行的对520个工厂267 040名在职或退休的纺织女工的研究,将其随机分为“自我检查”受训组或对照组。受训组接受“自我检查”训练,对照组参加预防或减轻腰部疼痛的课程教育。各组均接受乳腺摄片检查。“自我检查”组惟一的收获是检查出较多的良性乳腺病变,反映了干预组中高度的怀疑水平。“自我检查”组妇女也比对照组能更熟练地检出乳房肿块,说明训练是有效的。至1994年发现的病例的最后1年,两组所发现的乳腺癌病例数大致相同:“自我检查”组为331例,对照组为322例。然而,“自我检查”组诊断的肿瘤既不是早期也不是较小的。“自我检查”组对5年死亡率也无明显的影响:“自我检查”组有1 436例死亡,对照组有1 648例死亡,两者均都为1%。由此,必须进行进一步的随访研究,才有可能作出更肯定的评价[8]。 世界卫生组织在莫斯科和圣彼得堡进行了12万人次“自我检查”的观察。圣彼得堡的8年随访结果令人失望,对照组中有74人死亡[9],在“自我检查”组中却有81人死亡。世界卫生组织在上海的研究观察,未能显示出理想的“自我检查”的效果,此事实有可能鼓舞“自我检查”的怀疑者,有可能使“自我检查”的支持者失去信心,但对“自我检查”下结论的时间还为时过早[8]。在肿瘤工作者的不懈努力下,正在总结经验排除干扰因素,将“自我检查”的临床观察更深入地进行下去,相信定会有令人信服的结论。 开展此项工作的关键是,如何保证受检妇女坚持每月一次的自我检查,并能持之以恒。如何指导、考核受检妇女的自检水平和阳性检出情况的及时汇总。研究者曾经采取发放小册子、做乳房模型、放映自检示范录像、示范操作和乳腺自检日历等方法,但收效并不大。在一般妇女中能坚持进行1年自检的人数仅有25%,受教育程度高的妇女比文化水平较低的妇女易坚持开展自检。 分析国内、外有关对BSE持否定态度者的相关报道,结合我国的妇女的实际情况认为,我国妇女开展BSE的成功因素比欧美妇女高。亚洲女性的乳房明显小于欧美妇女,BSE检查难度要比欧美妇女小,乳房内较小的改变即可被及时发现。虽然我国的卫生资源及经费投入不如欧美国家,但近年来我国的健康教育及疾病控制事业有了长足的发展,乳腺癌的高发已引起了全社会的重视,一个全国范围内的乳腺防癌健康教育活动正在各地兴起。 开展乳腺防癌自我检查比不开展自我检查有着以下优点:①症状出现到组织病理确诊时间缩短,延误者较少。②检查出来的肿块普遍较小,腋下淋巴结转移更少,故检查出来的患者临床分期较早。③自我检查者和未自我检查者,治疗后死亡率(死亡于乳腺癌者)分别为14%和26%。两者的5年生存率分别是75%和57%。1.2 方法 乳腺防癌自我检查已在世界上许多国家中广泛开展,由于其简便,深受各国妇女的欢迎。无论是发达国家,还是发展中国家,在他们开展的乳腺癌防治工作中都将健康教育和自我检查宣教放在第1位,并逐渐形成一套完整的制度。仅美国就有27个乳腺癌防治机构和各种系统的防治网络,正热诚地将自我检查活动推向更广泛、更深入的阶段。1.2.1 参加对象 成年已婚妇女,一般要求年龄在30岁以上者。因为从近年来乳腺恶性肿瘤发病曲线分析,原来发病高峰年龄是>40岁,但是当前乳腺癌流行病学研究提示,>30岁已出现了峰坡,从而说明乳腺恶性肿瘤发病年龄已提前。1.2.2 检查时间 原则上要求每月1次,如有各种客观因素,如住房条件、工作环境等原因也可改成2~3个月1次,但要求持之以恒。检查时间应选择在每次月经干净后1周进行,因为女性乳腺随体内内分泌激素周期变化而发生变化。经期前乳腺组织中腺体处于充血状态,常使乳腺组织增生肥厚,伴有压痛和胀痛,此时检查不易反映腺体真实情况。在经常变化着的状态中,如果没有相对固定的时间为依据,所得出的结论就缺乏可比价值。妇女经后1周左右的时间正好是腺体最松软,触痛最轻微的时间,是最佳的检查时期。对于已手术切除卵巢后人工绝经的妇女,或已进入更年期后自然停经的妇女,则可每月固定在最易记忆的日期进行自我检查。第一次检查时应详细记忆自己乳房各部位情况,以后每月均以此为标准作比较,稍有改变应引起重视。1.2.3 检查方法 有条件的情况下,要求上半身完全坦露,直立或端坐在穿衣镜前,面对镜子对比观察双侧乳房。仔细观察乳房各部分的外形轮廓是否对称,大小有无改变,如有无肿胀、萎缩、膨出和皮肤皱折等情况。观察两侧乳头是否位于同一水平线上,注意乳头有无凹陷、上抬和回缩等情况。然后再抬头挺胸,双手掌在胸前握拳并用力相互挤压,使胸大肌紧张、收缩,再比较两侧乳房外形有无改变。接着注意乳头有无分泌物溢出,并经常注意自己更换下来的内衣、胸罩等衣物,在相对乳头的位置上有无血渍或水渍存在。具体检查步骤如下(图24-4)。(1) 乳房外形的观察:手上举过头,然而再双手下垂插腰,稍稍转动上身再细细观察。 (2)检查体位:平卧于床上,用枕头或毛巾折叠后垫于肩部下面,使肩部抬高。将手臂举过头,这样使乳腺向胸壁移动,腺体平坦于胸壁上,最容易检查。 (3)触诊:将左手指并拢,平坦地放在右乳房表面,利用自己指端掌面触觉,轻柔地平贴着进行触摸乳腺各部位。可以从“外上”开始,沿顺时针方向依次检查,仔细触摸。检查一圈后回到原处,手指向内移动3 cm左右,再依次检查一遍。一般进行3圈即可全部检查完一侧乳房。用右手同样方法检查左侧乳房。 (4)病变的定位:将乳房划成四个区域。方法如下,以乳头为中心,垂直划一个十字,将乳房分成四部分,称为“内上”、“内下”、“外上”和“外下”4个象限。检查时4个象限不要遗漏,尤其是注意“外上”象限向腋下突出的腺体“尾状”部分。还要注意检查双侧乳头、乳晕和两侧腋下部分。 乳房自检还需要注意以下方面的问题:①除定期检查外,洗澡时,潮湿的手在乳房上滑动,手指并拢平坦地触摸乳房各个部分,很容易发现病变。右手检查左乳房,左手检查右乳房,认真辨别有无肿块或肥厚改变。两侧乳房的外上方是检查的重点,因为从大量的病例分析中看到,乳腺恶性肿瘤中,有60%左右均发生于“外上”象限内。②如有乳头溢液,要用手指轻轻挤压双侧乳头和乳晕,观察乳头周围有无红肿、糜烂及有无液体从乳头溢出。如果乳头有液体溢出,还要注意其性质是牙膏样、乳汁样和鸡蛋清样,还是淡血色、鲜红或紫黑色,它们各自均提示可能存在的不同病变。③对于发育良好的乳房和丰满或下垂的乳房,可用手掌托起后再进行检查。也可弯腰屈体,让乳房下垂后进行检查。这样对于乳腺深部变比较容易检查出来。④在检查时双侧乳房的触摸感觉应该是一样的,倘若发现一侧腺体较另一侧肥厚或有结节、肿块等情况,都应引起重视。本次检查如同上月的检查情况相比,发现有异常变化者,必须及早请医师检查作出诊断。正常乳腺中有时也可触到较软的“结节”和“肿块”,这并不一定就是恶性肿瘤。如果肿块质地象自己的“嘴唇”一样较柔软,往往属于良性增生的可能性大。如果肿块质地如同“鼻尖”韧中带硬,则应引起重视。如果肿块质地坚硬如同“额头”一样,应尽早请医师检查为妥。⑤注意皮肤的改变:位于乳腺深部的恶性肿瘤,在生长过程中会侵犯到它周围组织的韧带和影响局部的淋巴回流,往往可在相应部位的皮肤上出现凹陷和水肿,可称此为“酒窝症”和“橘皮样变”。2 乳腺癌的普查 对无症状的人群进行普查,需要建立科学的筛选标准,包括与疾病相关的问题和检查手段的可行性。对个人或人群进行乳腺癌普查的对象是区分哪些人可能患病,哪些人可能没有患病,也就是说普查的重点限于发现患病可能性,普查检查不是诊断性检查。普查发现异常的人将会做进一步诊断性检查,以确定病变是否存在。证明疾病的可能性是非常重要的。因为普查的对象是在可承受的花费下检查大量的无症状者。在乳腺癌普查中,大部分检查结果是准确的,但不可避免一些健康人被误诊为乳腺癌,而一些癌症患者又被漏诊。乳腺防癌普查是一项涉及一定地区和人群、工作量相当大的群众性科学实践工作。需花费大量人力、物力,有时需较长时间才能看出结果。必须得到广大群众和各级行政领导的理解和支持。乳腺防癌普查应走专业医务人员、广大妇女群众和行政领导相结合的道路,朝着低费用、低成本和高检出率的方向努力。 乳腺防筛普查能大量地发现患者,据天津市乳腺普查资料的分析,普查检出的患者数是当年该市乳腺癌患者数的50%。两者的标化率基本相同。普查能做到乳腺癌的“早期诊断”,经普查发现的乳腺癌,比由门诊自行就诊发现的乳腺癌的病期早。由普查诊断的乳腺癌0/Ⅰ期的比例为78.7%,而门诊检出者仅为58.6%。前者Ⅲ/Ⅳ期的乳腺癌患者仅为21.3%,门诊检出的患者为41.4%,减少了48.6%(P<0.005)。由于患者得到了早期诊断,争取到了及时治疗的时间,也就是争取到了生的希望。在对254例由普查检出的乳腺癌患者,和由门诊检出的111例乳腺癌患者进行的为期5年的随访中,证明了普查检出乳腺癌的生存率比门诊检出的患者高28.75%。有文献报道,对795例乳腺癌患者进行了回顾性分析,普查组的5年生存率为84.0%,而门诊组仅为66.7%(P<0.01)[10]。在对普查发现和自行就诊发现的的乳腺癌患者的生存期比较研究中,可以明显地看出两者有较大的差别,普查组所发现的患者生存年限明显高于自行就诊所检出患者的生存年限(表24-1、2)。 另一方面,乳腺普查为乳腺肿瘤的病因学研究提供了有价值的线索。在对乳腺癌患者患病因素的配对调查中发现,患病妇女的经济文化生活和生活习惯等因素,是乳腺癌发病的重要因素,为肿瘤防治工作的进一步开展提供了有价值的依据。2.1 研究现状 乳腺癌防癌普查是疾病筛选(screening for disease)方法中的一种,是应用检出、测试和其他快速易行的方法对特定人群如乳腺癌的“易患人群”和“亚临床期”患者进行推测性鉴定。疾病筛选不一定需要具有作出明确诊断的意义,但需对检测结果为阳性者和有“临床恶性病变可疑”者,提供进一步的诊断和治疗。乳腺防癌普查是乳腺肿瘤二级预防中的重要组成部分,在无症状的自然人群中,进行早期乳腺癌的检出和防癌知识的宣传普及,以期达到提高乳腺癌患者的生存率、降低死亡率,是普查工作的最终目的。目前,对乳腺癌普查意义的评价是,普查降低了乳腺癌患者的死亡率,但不能使乳腺癌的发病率降低(图24-5)[10]。20世纪末多数研究的结论是,普查可能带来的效益为可改善检出肿瘤患者的预后,可增加保留乳房治疗的比例。国际抗癌联盟(UICC)指出:“除了戒烟以外,大规模乳腺普查的成功应用,比近30年癌症研究中提出的任何其他方法,对公众健康具有更大的潜在益处”。并指出:“所有肿瘤中,只有子宫颈癌和乳腺癌是两种可能通过普查获得确切效果的恶性肿瘤”。2.1.1 国外乳腺癌普查的状况 乳腺癌防癌普查最初起源于美国,近30多年来积累了大量的有价值的经验和资料。美国纽约健康保障计划(health insurance plan of New York, HIP)始于1963年12月[11],它是第一个评估临床检查联合乳腺X线摄影检查进行普查效果的RCT。大约62 000名40~64岁的妇女被随机分为两组,研究组每年进行1次临床乳腺查体(clinical breast examination, CBE),并拍两张乳腺X片(轴位与斜位),持续4年,对照组进行常规检查。刚开始时,使用的是普通的X线机,到1970年以后使用高分辨率X线设备。经过10年的初步研究,普查组的乳腺癌死亡率比对照组低了大约30%。在14年的观察、随访中发现,对照组有153位妇女因患乳腺癌而死亡,而普查组中只有118人死于乳腺癌,发现有1/3的患者从普查中获益。随访18年后,研究组比对照组乳腺癌死亡率低了23%。乳腺X线摄影检查和CBE检查都有助于乳腺癌的早期诊断,其中33%的患者是单独由X片检查发现,45%患者是由CBE检查发现,22%的患者是由2种方法联合检查。美国国立癌症研究院有一项常规的、被称为SEER(surveillance epidemiology and end results)的工作程序,即流行病学和最终结果的监测计划。自1973年起开展了对28万妇女的乳腺癌普查工作,共检查出3 500例乳腺癌,其中1/3为直径<1 cm的非浸润早期癌。其研究结果表明,乳腺癌病变能在尚属局限的早期被及时地检出,所检出的乳腺癌患者5年生存率为85%。 1973年,美国国立癌症研究所和美国癌症学会合作,在HIP计划结论的基础上,又组织了称为“乳腺癌检测示教计划”(breast cancer detection demonstration project,BCDDP)的大规模工作。其目的是向医务人员和广大妇女群众介绍乳腺普查的方法。在全美国设立了27个观察点,采用由临床医师的CBE、乳腺X线摄影和乳腺热图像检查相结合的方法,对28万名35~74岁的无主诉的妇女进行了每年一次连续5年的普查,此后又进行了5年的追踪随访工作。在对以上资料作进一步的分析中发现,普查对年龄≥50岁的妇女明显有益,使该组妇女乳腺癌的死亡率降低了40%以上,在<50岁的妇女中差异不明显。认为这一差异的原因是因为20世纪60年代,作为普查主要检查手段之一的乳腺X线摄影技术较为落后,未能将≤50岁的妇女乳腺的内部结构清楚地显示出来,从而影响了普查的检出率。 1997年报道的BCDDP研究20年随访的结果显示[12],28.6%的乳腺癌<1.0 cm。在对280 000人为期5年的随访过程中,共发现了4 051例乳腺癌,其中2 658例患者(66%)仍存活,1 393 例患者(34%)死亡。大部分乳腺癌单纯由乳腺摄片发现。共发现2 812例浸润性癌,其中,60.3%淋巴结阴性,39.7%淋巴结阳性。非浸润性癌调整的生存率和观察的生存率分别为97.2%和78.5%。浸润性癌调整的生存率和观察的生存率分别为78.2%和59.3%。40~50岁患者的生存率高于50~60岁和60~70岁组的患者。 最大的RCT试验是瑞典的两郡研究(Swedish Two-County Study)[13]。该研究将2个郡的妇女分成研究组和对照组,这两个郡是Koppqrberg(现称Dalarna郡)和Ostergotland,参加人数大约为133 000名,年龄40~74岁,其中大约77 000名妇女进行了乳腺癌普查。普查周期因年龄段不同而不同,40~49岁妇女的普查周期为24个月,≥50岁为33个月。普查仅使用斜位一个角度拍片,没有进行CBE检查。经过8、11、14和20年随访,研究组比对照组死亡率下降约30%。 在瑞典马尔摩,于1976年始开始了一项乳腺癌RCT试验,命名为马尔摩乳腺癌普查试验-Ⅰ(Malmo Mammographic Screening Trial-Ⅰ)[14]。大约42 000名45~69岁的妇女被随机分为研究组与对照组。研究组进行轴位和斜位两个角度的乳腺X线摄影检查,18~24个月1次,共5次,不进行CBE检查。经过8~11年的随访,研究组整体死亡率未见降低,但在≥55岁妇女中乳腺癌死亡率下降约20%。研究者对这个结果的解释是,造成这样结果的原因是由于对照组中有25%的人在此期间内自行进行了乳腺X线摄影检查检查,而研究组中同样有25%的人未行乳腺X线摄影检查,此消彼长,使结果相近。还有一个原因是筛选登记时间过长,而随访时间过短。第二次研究(马尔摩乳腺癌普查试验-Ⅱ)对生于1933年~1945年的妇女进行乳腺癌普查,普查时间是1978年~1990年。结果只有年龄<50岁者研究组比对照组死亡率下降约36%,差异有统计学意义。 斯德哥尔摩RCT试验[15,16]始于1981年,大约6万名年龄约40~64岁的妇女加入随机分组,其中研究组大约4万人,对照组大约2万人。这项试验以28个月为1周期,共2个周期,单角度摄片(斜位),不进行CBE检查。经7.4年随访,研究组比对照组乳腺癌死亡率下降约29%,差异无统计学意义,经11.4年的随访,差别为26%,仍差异无统计学意义。 哥德堡RCT试验[17]始于1982年,总共51 600名妇女参加,年龄39~59岁。研究组进行5个周期的普查,普查间期为18个月,使用轴位及斜位双角度拍片,如果第一次双片摄影检查未发现任何异常,则以后可使用单片摄影检查(比例大约占30%),不进行CBE检查,经过11年随访,发现在39~49岁组乳腺癌死亡率下降约44%,有统计学意义,但全体死亡率研究组比对照组下降约21%,差异无统计学意义。在除去50~54岁年龄组数据后,其他各年龄段两组数据差均有统计学意义。 爱丁堡试验[18]始于1979年,主要目的是评估CBE检查的效果。由87个医疗单位筛选出大约45 000名妇女,年龄45~64岁。研究组每年进行一次CBE检查,每2年进行1次乳腺X线摄影检查。初次摄影检查时行双角度拍片,根据结果以后部分妇女可使用单角度摄片。经过7年的随访,研究组比对照组死亡率下降约17%,差异无统计学意义。14年后再次随访,研究组比对照组死亡率下降约21%,仍无统计学意义。但是研究人员发现,在研究结束后的3年内,研究组比对照组死亡率下降约29%,有统计学意义。对此可能的解释是这些患者正好处于潜伏期之前,不能全部被普查方法发现。 1980年,加拿大开始了一项加拿大国民乳腺癌普查研究-Ⅰ(National Breast Screening Study-Ⅰ, NBSS-Ⅰ)试验[19],其针对40~49岁妇女的RCT试验,对受试对象进行每年1次的CBE检查及乳腺X线摄影检查,共4~5个周期。在研究开始时,妇女先经过包括CBE检查的体格检查后,合格的女性志愿者被随机分为研究组和对照组,大约50 000名妇女参加了这项试验,基本上被平分为两组。经过7年的随访,发现研究组乳腺癌死亡率较对照组高36%,10.5年时再次随访,研究组比对照组仍高14%,11~16年再次随访,研究组比对照组仍高7%(相对危险度RR=1.07,95%CI=0.75~1.52)。这项研究结果与其他研究相反,目前有以下几种解释:其中包括初始设计问题(所有志愿者在分组之前都进行一次高质量的CBE检查)、随机分组的问题、乳腺X片摄影检查质量的问题等,种种原因导致研究组进展期乳腺癌过多。回顾随机分组过程,也发现了诸多不合理之处。 加拿大NBSS-Ⅱ试验(National Breast Screening Study-Ⅱ, NBSS-Ⅱ)[20]也始于1980年,目的是估测50~59岁妇女乳腺癌普查的效果。设计思路是将乳腺X片摄影检查与CBE检查联合应用与单独应用CBE检查相比较。研究组与对照组每年进行1次检查。同NBSS-Ⅰ一样,志愿者首先进行包括CBE检查在内的查体,合格后则被随机分为研究组和对照组。大约39 000名妇女参加了这项试验,两组人数基本相同。7年后随访,研究组比对照组死亡率仅低3%。这项研究比NBSS-Ⅰ试验影响要小很多,但仍然遭到许多类似的批评。经过13年的随访,研究组比对照组死亡率要高2%。 Blanks等[21]研究了1990年~1998年英国的乳腺癌死亡率,以此来评价英国实施的国民乳腺癌普查保健服务计划(U.K. National Health Service Breast Cancer Screening Program) 的效果。报道显示,乳腺癌死亡率下降了21.3%,其中大约14.9%的死亡率下降是由于治疗的进步及国民保健意识的提高造成的,而乳腺X线摄影检查的直接影响只有大约6.4%。这个数字相比其他地区比较低,可能与没有区分出那些在普查前已诊断为乳腺癌病例的影响有关。 在意大利弗罗伦萨普查项目中,经过同期的对比可以看出普查能降低乳腺癌的死亡率。Paci等[22]通过比较在人群中宣传普查前后,普查参加者和未参加者中乳腺癌患者的死亡率,时间分别是1985年~1986 年和1990年~1996年。乳腺癌相关的死亡率在普查后比普查前下降了50%。在排除第一次检查时诊断为乳腺癌的病例后,参加普查的女性比未参加普查而诊断为乳腺癌的女性Ⅱ期以上乳腺癌的发生率低42%。分析1970年~1981年对33 037名40~70岁的妇女每隔2~3年进行1次乳腺摄影检查的数据,发现对50~69岁的妇女有保护作用,平均提前时间可达6.5年,而对40~49岁的妇女未显示出保护作用。 乳腺癌普查试验与荟萃分析[23]:HIP研究与瑞典两郡研究显示,乳腺X线摄影检查可以降低50岁以上妇女乳腺癌死亡率,使乳腺癌普查有了理论依据。但是,很多后继的研究并没有得到相同的结果。到了1997年,乳腺癌普查对40~49岁的妇女的诊断价值遭到质疑。虽然有间接的证据显示乳腺X线摄影检查有益于妇女,但是没有一个试验能够证明对于40~49岁的妇女,乳腺癌普查能显著降低乳腺癌死亡率。鉴于缺乏明确的证据,使人们对乳腺癌普查产生了争论。反对者认为乳腺癌普查无效,支持者则认为许多没有得出显著性差异的试验是因为设计和筛选的缺陷造成的,特别是分组分析的样本过少,得出的统计学数据说服力差。 综合各项RCT试验资料,按年龄分组分析。在荟萃分析中有4个重要观察指标:第一项,≥50岁妇女的早期随访结果及40~49岁妇女的长期随访结果;第二项,40~49岁年龄组妇女随访的累加年限及研究组乳腺癌死亡率的相对危险度;第三项,根据筛选标准选出合格样本及随访时间,荟萃分析计算出可信区间;第四项,荟萃分析除了对40~49岁年龄组做主要研究外,同时附带对50~69岁年龄组也计算出结果进行研究。截止到1997年,所有RCT试验的荟萃分析结果显示,对于≥50岁妇女,乳腺癌普查可以降低乳腺癌死亡率约26%,这一数字比HIP及瑞典两郡试验结果要小,但仍有统计学意义。而对于40~49岁妇女,Kerlikowske等[24]经过10~12年的随访,发现研究组的死亡率较对照组下降约17%,差异无统计学意义。后来,经过延长随访时间(10.5~18年),又加入了一些马尔摩和哥森堡试验的新资料后,Hendrick[25]发现,40~49岁年龄组乳腺癌死亡率下降约18%(RR=0.82,95%CI=0.71~0.95),50~74岁年龄组死亡率下降约24%(RR=0.76,95%CI=0.67~0.87),两组均有统计学意义。瑞典的5个RCT试验的荟萃分析(排除了HIP,爱丁堡及NBSS试验)结果则显示,40~49岁年龄组研究组较对照组死亡率下降约29%(RR=0.71,95%CI=0.57~0.89),50~74岁组则下降了约26%(RR=0.74,95%CI=0.64~0.86)。虽然所有的荟萃分析均使用95%CI,但是全部RCT试验的荟萃分析得出的两组死亡率差别是极小的,这是因为受NBSS-Ⅰ和NBSS-Ⅱ两个试验结果的影响,特别是NBSS-Ⅰ试验中乳腺癌死亡率过高。瑞典5个试验的荟萃分析参考价值较大,因为它们试验标准类似,往往有多阶段的观察(如哥森堡或马尔摩试验),摄影检查方法较仔细(双角度摄片,而且检查间隔时间短)等,种种原因导致瑞典的试验结果较理想。荟萃分析数据还显示,对于研究组来说,40岁组与≥50岁组的死亡率下降程度是相似的。美国预防医学会的乳腺癌普查指南课题的一部分,随访年限为11~19年,并排除了参加爱丁堡试验的人群,他们设定的RR值对于40~49岁年龄组为0.85(95%CI=0.73~0.99),对于≥50岁组为0.78(95%CI=0.70~0.87)。 对于<50岁与≥50岁年龄组筛查使死亡率改变明显不同的具体原因尚在争论之中。①一些人认为上由于<50岁年龄组往往肿块较小,所以预后较好,造成其死亡率低于≥50岁组,使乳腺癌普查效果相对减小。②另一种观点认为这种差别是试验方法本身造成的假象,因为年轻女性患乳腺癌往往在50岁以后才能确诊时,而≥50岁组不存在这一问题。③另一个对不同年龄组死亡率下降值不同的解释来源于病理类型方面。认为由于大多数试验对40~49岁妇女的普查间期为24个月左右,而这个年龄段妇女乳腺癌进展较迅速,这样导致了这一年龄段妇女普查效果比≥50岁妇女差。 不少学者对美国开展的普查提出了异议,认为对所有适龄妇女毫无选择的进行普查有否有必要;普查的花费有否过高;普查的检查方法是否正确可靠。提出问题的核心也就是乳腺普查的最佳方案是什么? 也有人认为,在参加普查的妇女中,有不少是属乳腺癌高危因素的妇女,如有乳腺癌的家族史等;也有的是已知自己患有乳腺肿块而没有及时检查的妇女。因此,这并不是真正意义上的自然人群和无症状妇女,其乳腺癌的检出率高于自然发病率,发现和诊断的时间早于正常人群是必然的,这不能计为普查的成绩。由于普查早期发现了乳腺癌,将提前治疗的时间也计算在治疗后的生存期内,这必然延长了普查组患者的生存期。更由于恶性程度高的乳腺癌生长迅速,常常等不到普查而被发现,其预后往往较差,生存期往往也短。所以,普查组的生存期较长也不足为奇了。2.1.2 我国乳腺防癌普查现状 20世纪70年代初我国开始了健康妇女的乳腺防癌普查工作。通过普查检出了不少乳腺癌患者,积累了不少宝贵的经验和资料,取得了可喜的成绩,受检人数不断增多,受检的覆盖面不断扩大,检测的方法越来越多,检测水平也越来越提高。在政府卫生部门和妇女组织的大力支持和配合下,已将乳腺防癌普查列入到关心妇女健康,为妇女办实事的服务范围中去。尤其是近年来许多地区将乳腺防癌普查和常年坚持的妇科病普查有机地结合起来,成为基层卫生部门的日常工作之一,有力地推动了乳腺癌防治工作的进一步开展。 原上海市纺织工业局在对妇女宫颈癌开展大规模普查的基础上,开展了乳腺肿瘤的普查工作。在由普查检出后,又经病理证实的乳腺癌300余例中,有83%的患者均无自觉症状,其中Ⅰ/Ⅱ期患者>90%。在对795例乳腺癌患者进行回顾性分析的研究资料表明,按普查组和门诊组比较,其中5年生存率分别为84.0%与66.7%(P>0.01)。全组10年生存率为58.6%,普查组明显地高于门诊组。1977年~1980年,由天津市总工会、市妇联和市卫生局联合组织,由天津市人民医院派出专业医护人员技术指导。历时3年半的全国第一次乳腺癌大面积普查工作在天津市开展,利用原有的市、区二级妇女保健网,发动了全市≥25岁的妇女参加乳腺防癌普查。发动面之广,受检人数之多,普查资料之完整,普查效果之明显,至今仍被乳腺外科学术界称道。3年间共检查无症状妇女999 075人次,筛出乳腺癌为282例,占当时天津市全年乳腺癌总发生数的1/2。普查诊断为0~Ⅱ期的比例占78.7%,比自行就诊检出的乳腺癌增加了34.4%;普查出Ⅲ~Ⅳ的晚期患者为21.3%,比自行就诊者减少48.6%;普查组患者的5年生存率比自行就诊者增加28.75%,从而明显体现出普查防治乳腺癌的效果。更可贵的是通过普查建立了一个过硬的基层防治网络和开展了大规模人群的乳腺癌健康教育,增强了广大妇女群众的防病抗癌和自我保健意识(表24-3) 。 为了更好地开展乳腺癌普查工作,上海市同济大学附属同济医院以装载了高清晰度乳腺钼靶摄影机的流动检查车形式,下工厂、学校、企业和机关,对基层妇女开展乳腺防癌普查,是乳腺防癌工作的一大特色。自20年前国内第一辆乳腺流动体检车问世以来,至今着手组装了四代共五辆乳腺特种检查车。在流动性能日益改进的同时,车载设备的检出性能不断提高。 对于我国乳腺癌普查现状进行剖析,也不容回避的存在着一定的问题。我国目前尚没有政府行为(民间社团组织除外)的乳腺癌普查计划的开展,但我国各地的医疗机构自发进行的普查的势头与日俱增。然而,目前的现状却并非令人满意,各地开展的所谓“普查”现状令人担忧。某些医疗单位开展乳腺防癌普查的目的偏重于经济效益,往往将普查作为一次性的健康服务,只重视一次普查乳腺癌的检出率,以及医疗服务的收益。普查从业人员的组成杂乱、普查手段的技术含量低、普查的方法落后,尤其是各自为政地自定不规范的检测标准,普查所得出的“数据”和所谓“结论”,在其他医院无法得到证实,普查的报告缺乏参考价值。在经济利益的驱动下,只管收费而检查质量无承诺、无保障,普查后又无进一步诊断、治疗的安排,无严密的追踪观察制度等等。这些都是不同程度实际存在的现象。从作者参与组织的“华东地区乳腺肿瘤诊治技术协作组”所开展的人力资源调查资料的分析中可以看出,目前各地训练有素的乳腺专科医师数量明显不足,医疗业务水平参差不齐,专业知识老化,继续教育开展不够,不重视、不了解乳腺癌前期病变的演变及其危险性,不重视乳腺增生性病变的治疗,尤其是缺乏必要的检查设备和早期发现的措施,仅仅依靠临床简单的触诊来诊断乳腺癌,导致早期乳腺癌的检出率低下,误诊、漏诊时有发生。另一种现象是将乳腺癌普查和妇科普查相结合,尽管这种结合有利于普查的顺利开展。但这无疑将乳腺癌普查的间隔时间也定位了妇科普查的3年,显然缺乏理论依据。乳腺防癌筛普查是一项技术性很强的工作,尤其对从事物理检查的临床医师的要求很高,如果普查中的物理检查由非专业医师临时替代,则普查的漏诊率将明显增加。目前,不少乳腺普查由妇科医师兼任,这种跨科执业明显地违反了有关医疗法规,更造成了乳腺癌误诊、漏诊的频频发生。 乳腺普查时能发现大量的乳腺增生患者,对这一人群随访和复查的工作量巨大。尤其是患有重度增生的患者,除了其本身有潜在的恶性变可能外,还可能因乳腺结节样团块掩盖了早期乳腺癌的及时检出。乳腺增生常常采用中药为主要的治疗手段,但增生的治愈和好转的标准有待于进一步研究。大面积的普查工作需投入大量的人力、物力和必须的经费;普查可能发生的漏诊和误诊给临床医师很大的精神压力等,都是乳腺防癌普查中需要解决的难题。 如何正确地评价普查的实际效果,其主要的指标应是受检人群中的乳腺癌死亡率是否通过普查而下降。同时应设立有较高可比性的对照组,在相同的条件下进行评价诊断和治疗和效果,评价普查的收益和可行性。在我国开展乳腺癌的普查应从实际出发,不能脱离我国的具体国情,应克服盲目性和无计划性。如在我国经济欠发达和尚未脱贫地区,动用大量的人力和财力开展普查是否合适;与欧美经济发达国家相比,我国属乳腺癌低发地区,其中大中城市和沿海经济发达地区乳腺癌的发病率明显高于内陆地区,如无选择的开展乳腺防癌普查是否有利;虽然物理检查和乳腺X线摄片的合理组合能有效地发现乳腺癌,但由于其较高的普查费用也常常遭到非议。如果我国的乳腺癌普查套用欧美各国的方法,那么我们医疗费用的支付能力是否能承受;尽管新型乳腺X线摄影机的放射剂量已降低到了较安全的水平,但是如果对受检妇女的年龄不加控制,无原则地扩大摄片范围,同样能造成危害等。因此,我国乳腺癌的普查应先于乳腺癌高发的大中城市中开始,尤其是在乳腺癌多发的女性人群中开始,如受教育程度较高的机关妇女和知识妇女等,取得经验后逐步地推广。在普查的同时,认真开展乳腺癌的流行病学调查,研究我国妇女乳腺癌的流行病学特点,进一步筛选、确定适合我国妇女的乳腺癌高危因素范围,从而拟定合理的普查间隔时间和方案。组织普查的医疗应本着微利保本的原则,合理地组合普查的检测手段,不将乳腺普查当作盈利的手段,积极利用无损伤和低成本的检测方法,努力降低普查费用。积极地依靠当地的卫生行政部门,热情地组织基层医务人员共同参与,充分地调动各方面的积极因素,努力走出一条适合我国国情的乳腺防癌普查的道路。 自2006年起至2010年止,为期5年的“全国妇女健康教育大课堂暨乳腺防癌普查活动”,正在全国逐步展开,大批热心于此项工作的乳腺外科专家,自愿组成了大型“乳腺防癌健康教育讲师团”,下农村、工厂、机关和到学校,乳腺防癌健康教育活动正逐步在全国推开。由卫生部疾控司委托中国抗癌协会主办的“百万妇女乳腺普查工程”于2006年已经进入具体实施阶段。相信在提高广大妇女的健康意识,普及乳腺防癌知识的基础上,应用现代高清晰乳腺检测手段,开展高质量的“乳腺防癌普查”并结合以往乳腺疾病普查的实践经验,预期这些活动能为我国乳腺癌普查提供有价值的信息资料。2.2 普查原则 流行病学对适合于普查疾病的基本要求:①该疾病是当前重大公共卫生问题;②对被普查所诊断出的病例应有被接受的治疗方法,且所普查出的早期病例,治疗方法与中晚期病例有明显不同,前者治疗后的生存质量高;③有能达到普查目的的切实可行方法,并且易为人群所接受,方法简便易行且无明显的毒、副效应;④应对可疑病例提供诊断与治疗的方便;⑤普查的疾病有可识别的早期症状;⑥对疾病的自然史有足够的了解;⑦要考虑整个普查、诊断和治疗的成本效益。Wilson等[26]提出,适合进行大规模的无症状人群进行普查必须满足以下标准:疾病应为影响健康的重要疾病;疾病发作前应有一定时间的潜伏期;早期治疗效果要明显优于晚期;普查方法必须有效准确及经济,至少不能是昂贵的,且检查应有较高的灵敏度和特异性和准确性,但必须考虑到由此带来的假阳性和假阴性结果;所需要应用的检查方法还必须被人群及医生所接受。 目前对肿瘤普查的总体结论是:①普查有肯定意义的肿瘤只有宫颈癌,20~70岁的妇女,宫颈检查和刮片检查,宫颈癌的死亡率下降;②普查效果尚不明确、还有争议的肿瘤包括乳腺癌、胃癌、大肠癌和肝癌等;③大多数肿瘤的普查没有效果,包括肺癌和食管癌。 当然普查并不是必须满足上述所有条件,只要能符合其中的多数项目也可以进行普查。Wilson等[26]对判断某疾病是否适合于普查简化为如下标准;①该病是常见的严重的疾病(即发病率、死亡率高和死亡年龄较轻),疾病的自然发展史清楚,有肯定的治疗效果;②检查方法便宜、可行、可信、可靠、可重复、特异性和灵敏性高及对人体无害;③能及时得出检查结果,对检出的疾病有公认的治疗方法,且可进行及时的治疗或能对受检查提出进一步的检查信息,即普查后防治工作有效。依据这三条标准,可以看出乳腺癌可否进行普查的关键在于发病率。如果假设乳腺癌的人群发病率是100/10万,从10万人群检出这100例患者,其经济/效益比将是不言而喻的。同时,由于普查的灵敏性与特异性等因素的影响,投入巨资进行普查卫生行政部门是不会接受的,即使是在美国,也难以接受这种普查的巨额经费开支。因此,世界卫生组织提倡对肿瘤知识的宣教而不提倡普查,就是因为尽管绝大多数肿瘤的所谓高发,在与其他常见病相比时则实属低发。因此,乳腺癌的普查,目前主要在高危人群中试验进行。2.3 普查人群的确定 “癌症普查原则”之一是确定人群中有足够多的潜在患病者。按照理论,乳腺癌的危险因素的评估可能会提高普查的效率。最理想的情况是,考虑危险因素设计的普查方案应把真正的低危人群排除在常规检查之外,同时根据医学组织的建议制定合适的个体化普查方案。还要充分考虑费用效率比和受试者个人的意愿。 对流行病学调查发现的乳腺癌高危因素的危险强度评价主要通过病例-对照和人群的流行病学研究,也就是暴露于某因素的人群和非暴露于某因素人群的疾病发生率的比较,称为相对危险性(RR)。如果RR是2,我们就认为暴露于某因素的人群患病可能性是未暴露于某因素人群的2倍。 那么暴露于某种因素的人群发病率(P某因素)=RR某因素×P0(无因素人群发病率)。 通常的群体中不只是存在某一单一的危险因素,这时人群的RR已不再是某单一的RR。例如某人有乳腺癌家族史并且自己有乳腺囊性增生病史,相对应的RR分别是3和2,那么总的危险因素的RR是3×2=6。当然并不是所有的危险因素同时存在时都是相乘关系,有时是相加的,也可能是递增关系。这只能从适当的统计分析运算中得到真实的多种危险因素共同作用的RR,经计算可得出多种危险因素共同作用时的发病率(Ii)。 Ii=Ri(多种因素的RR)/RP(平均RR)×IP (平均发病率) 当有家族史、良性乳腺病史、初潮年龄小、首次生育年龄和绝经年龄5种因素时,总平均危险因素的RR为6.53。对于高危因素的分析发现,其一级亲属绝经前患乳腺癌提示有乳腺癌遗传倾向,或有乳腺癌相关基因的遗传变异,是否采取更进一步的监控要根据专家的意见(表24-4)。以前诊断为乳腺癌、DCIS、小叶瘤或不典型增生患者应与医生讨论后制定更进一步的监控方法。对非高危人群女性,进行普查也要考虑多方面的利弊(如时间和费用的支出、假阳性结果引起的焦虑和不可避免的活检带来的痛苦)。所以,医生要向患者详细说明乳腺癌的风险,普查的优点,普查的预期及相关的危害。由于大部分女性一生中不会患乳腺癌,他们可以选择不参加普查,或减少检查次数,延后初次普查的年龄,以减少假阳性诊断带来的危害,当然,同时会带来乳腺癌早期检出概率的下降。 因为乳腺癌的风险随着年龄增加,乳腺癌普查相关的风险和优点也随着增加。在乳腺癌的风险相对比较低的年龄,Gail等[27]提议使用女性的风险因子来决定在50岁前是否开始普查。常规乳腺X线摄影检查对具有以下条件的≥40岁的女性是合适的:①有乳腺癌病史;②上次乳腺活检是非典型增生、2次以上乳腺活检是良性;③母亲、姐妹或女儿有乳腺癌病史;④45~49岁时的乳腺密度仍>75%。根据他们的计算,在这个模型中40岁女性只有大约10%应参加普查,45岁的有68%,49岁的有95%。尽管该模型在发现大部分乳腺癌病例时是有效的,但在决定对某一个体是否应用摄影检查仍有争议,因为按照该模型,建议不进行乳腺X线摄影检查的女性中乳腺癌患者比例占总数的1/4。另一个有助于了解妇女个体乳腺癌风险的工具是称为“风险盘”的人机交互式乳腺癌风险测定系统。评估的考虑因素包括当前年龄、月经初潮年龄、第一胎生育年龄、生育数目、直系亲属中的乳腺癌家族史、乳腺组织活检史和是否存在非典型性增生等(表24-5)。 Wolfe[28]提出了乳腺钼靶影像分类标准(mammographic parenchymal pattern),其分类如下:N1 代表正常乳腺组织,表现为低密度的基质伴有大量脂肪;P1 代表乳腺导管凸突,面积小于乳房的1/4;P2 代表乳腺导管突出大于乳房1/4,并常伴有结节;Dy 代表乳腺基质密度增加,有或无结节区域。Wolfe最初将P2及Dy型划规为乳腺癌的高危人群,但颇有争议。de Stavola等[29]于1991年报道,他们采用这种标准对4 954名妇女从1977年~1985年进行了前瞻性研究,在P2和Dy型妇女中有11例在造影检查后,半年内发生乳腺癌。有58例在6~126个月内发生乳腺癌,平均发病月数为65。发现Wolfe的划分等级与月经状况、年龄、产次、月经初潮年龄、初产年龄和口服避孕药史有关联,而与乳腺癌家族史无关联,按绝经前和绝经后二组多因素分析表明,绝经后组与年龄、肥胖、产次有关联。在绝经前组,P2、Dy二型随年龄增加而增加,绝经后组则随年龄增加而下降。表明仅用Wolfe分类划分高危人群尚欠合理,但对发现乳腺有异常病变是非常有用的。 胡永升[30]将女性乳腺X线表现分为致密腺体型(Ⅰa、Ⅰb)、透亮脂肪型(Ⅱa、Ⅱb)、索带导管型(Ⅲa、Ⅲb和Ⅲc)和中间混合型(Ⅳa、Ⅳb和Ⅳc),共4种10大类。认为其中患病危险度较高的乳腺类型有Ⅱb、Ⅲc和Ⅳc。为了进一步探索上述研究的可能性,研究者随访分析了714例在门诊首次摄片为非乳腺癌的病例,进行了1.5~8年的随访,发现其中有25例乳腺癌发生,其中有16例发生于首次摄片为高危险类型组的患者中,有9例发生于首次摄片为低危险类型组。 金宗浩等[31]本着临床实用和方便操作的原则,对乳腺分型作了新的改进。提出我国妇女乳腺的分型方法:即脂肪型(N)、致密型(AD)、团块型(Dy)、导管型(P)和萎缩型(T)五型。在每一种类型中,又将主要代表该型的X线征象的分布和数量的多与少,再细分1型和2型。经1978年~2002年近40万人次乳腺防癌普查的实际应用,显示出其实用、方便和更符合我国妇女实际情况的特点。近年来,高清晰度的乳腺高频摄影机的临床应用为临床检测提供了较为满意清晰度的乳腺X线片,能穿透既往被认为属“致密型”结构的乳腺组织,并能显示<0.2 mm的细微钙化灶,配合三维立体定位、自动穿刺活检仪的使用,不少早期乳腺癌被及时地检测出来(图24-6)。因此,在广泛应用高清晰度的乳腺高频摄影技术后,有可能对原有的乳腺高危类型进行新的划分,这将对推进乳腺癌早期检测工作的开展有很大的积极意义。将乳腺癌普查的范围限定于乳腺癌高危人群是提高乳腺癌普查的经济/效益比的有效措施。高危因素分析将为乳腺肿瘤的预防和早期检出提供有价值的参考依据。但是否能将其作为乳腺癌防癌普查对象的初筛指标以限制普查对象还尚有争议。据国内外的研究和临床应用,其效果并不十分理想。 1984年,Solin报道在对17 543例妇女的乳腺普查试验中,收集了这些妇女8个高危因素的数据(包括任何的家族史、乳腺活检史、月经史、妊娠史和激素使用情况等),总结认为在诊断出的246例乳腺癌患者中,如果筛选时仅考虑乳腺活检史和家族史两个因素,将会有超过1/2的患者不能被检出,如果只考虑任何一个高危因素,将有超过40%的患者被遗漏。爱丁堡试验[32]的分析得出了相似的结论。在考虑了乳腺活检史和家族史两个因素后,筛选出大约20%的高危人群,他们中的乳腺癌患者只占总体的30%,当再加上月经状况和首次生育年龄>30岁两个因素后,筛选出的乳腺癌新病例增加了29.6%。所以,过多关注于危险因素将会导致遗漏大多数无症状人群里的癌症患者。Madigan等[33]应用国民健康与营养情况调查(National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES)的流行病学随访研究数据,对乳腺癌各种危险因素的总体归属进行了评估。使用已确定的各种危险因素,例如高龄初产、无生产史、高收入家庭和直系亲属中有乳腺癌病史等等。发现这些危险因素只与接近41%的乳腺癌患者有关系。所以,如果以这些已确定的危险因素为基础进行普查的话,将有超过1/2的病例被漏诊。因此,在开展乳腺癌防癌普查时,应考虑“高危因素”的选择可能,但不能拘泥于“高危因素”,需结合临床物理检查和其他辅助检测的结果,进行综合判断。有关乳腺防癌普查开始的年龄时间的依据是乳腺癌的年龄流行病学特点。在美国,大多数乳腺癌普查指南建议女性在≥40岁时开始普查,40岁是大多数RCT试验应用的年龄下限,Shapiro[34]观察了≥40岁的女性,发现超过1/3的乳腺癌死亡患者是在40~49岁时确诊的。2002年,美国外科医师学会(ACS)和美国预防服务部(PSTF)制定了最新的乳腺癌普查指南,根据1997至今发表的资料,两个组织都建议女性在40岁时开始常规的普查。美国国立癌症研究院(NCI)建议不要强行规定一个特定的年龄开始普查,并建议40多岁和50岁以上的女性的普查间隔为1~2年(表24-6)。由于在随机研究中缺乏足够的证据(仅有一个研究包含≥70岁的女性)和经济/效益过低,对≥70岁的女性是否还需要普查仍有异议。 由于我国妇女的生活习惯、社会环境和人文背景的不同,乳腺癌的流行病学调查已提示了我国妇女的发病情况与美国妇女有明显的差异。我国妇女的发病高峰年龄为40~49岁,而美国妇女则为50~59岁,与其相比我国妇女要提前10年;在30~39岁年龄组间的发病率比较中可以发现,我国妇女为21.4%,美国妇女仅为7.3%;在>70岁的年龄组中,我国为4.8%,美国为24%。在北京妇女发病年龄的研究中发现,尽管30~64岁的妇女人数只占全部女性人数的39.9%,但却有83.1%的乳腺癌发生在这一阶段中,上海的研究资料显示出,乳腺癌发病年龄平均47.9岁,发病范围是20~86岁,发病数从30岁开始上升,以40~54岁为高峰。可见,我国妇女的乳腺防癌普查年龄应早于美国,以30~64岁为宜。 何时结束普查取决于本人生存预期和患其他疾病的情况。尽管美国女性的平均寿命是79.8岁,但在70岁时,妇女对自己的平均生存预期是15.4年。对老年女性进行乳腺X线摄影检查的决定应因人群不同的健康状况、摄影检查普及的情况、人群数量、和伴发疾病的不同而适时调整,单纯根据年龄制定的指南是不完善的。Walter等[35]根据四分法计算了美国女性不同年龄时的生命预期,例如,75岁的女性中生活质量最高的1/4可以再活超过17年,50%的人可以活至少11.9年,最低的1/4低于6.8年。最低的一组包括患充血性心力衰竭、依赖氧气的慢性阻塞性肺病、依靠透析的晚期肾病、中重度痴呆的女性等。四分法的分析显示要综合考虑健康状况,单纯年龄只是预计寿命的一个很弱的指标。ACS的观点是,只要她身体健康,就是乳腺癌普查的侯选者。2.4 普查的方法 乳腺防癌普查应是有特定的普查目的和任务,在特定的地区、时间和人群中,采用特定的调查诊断方法,对预先确定的对象进行乳腺疾病、尤其是乳腺恶性肿瘤的检测,同时对受检者进行健康指标和流行病学的调查。专门组织的一时性调查,即在特定的时间内进行不连续的登记和检测,其结果属“时点现象”。全面调查检测,即在普查前已确定了覆盖范围,对范围内的所有女性人群进行检测称为“普查”。其中为了了解乳腺疾病的发病情况,在总体人群中根据随机化原则抽取一定数量的检测对象(抽样样本)进行检测试验,用于估计总体疾病的情况称为“抽样调查”。在对女性人群的发病情况做了全面分析的基础上,有目的的选定典型如高危人群、年龄分组和职业分组等进行检测调查的方法称为“典型调查”。如果有可能将普查和抽样调查、典型调查合理地结合起来,做到点面结合,既了解了较全面的区域女性乳腺疾病的发病情况,又有较详细的局部地区的发病资料,从宏观及微观上掌握了当地妇女乳腺疾病发病的实情,才能更好地完成乳腺疾病的防治任务。 开展乳腺防癌普查必须有经验的专科医师主持;必须有高敏感度、高清晰度的普查设备;必须有可靠的治疗技术和手段作保证;必须有严密的随访、复查制度;必须长年开展,持之以恒;必须有实实在在的承诺。普查的具体步骤与注意事项如下。2.4.1 建立普查档案 普查的第一步,由专业医务人员做详尽地作问卷调查。包括患者的月经史(包括初潮年龄、绝经年龄)、分娩史、哺乳情况、个人史和家族史等,建立普查对象的详细病史档案。并对乳腺癌高危人群作重点检查,由专人作长期跟踪随访。2.4.2 专科医生体查 普查的第二步由专科医师对受检人员作详细的物理触诊。专科医师对受检妇女进行认真、细致的CBE,不遗漏乳腺内的微小结节和细微改变,包括乳头溢液、乳晕皮肤改变等。详细周密的触诊包括双侧乳房的四个象限、各区域淋巴结等。经专业训练的专科人员能检查出<1 cm的早期乳腺癌。对腺体组织片膜状增厚和孤立性小结节仔细检查。注意肿块大小、形态、活动度及肿块表面和边缘情况、与皮肤和深部组织关系等。为了保证普查质量,要求参加了乳腺防癌健康教育暨普查的妇女建立与专科医师的热线联系,并遵照普查定点医疗单位的安排,认真参加定期约定的随访和复查。普查定点医院必须向受检妇女提供满意的健康教育后的医疗服务,并对受检者做出的实实在在的质量承诺。 在乳腺癌普查实践中发现,CBE的作用明显弱于乳腺X线摄影检查。对最近的资料的分析,CBE的敏感性只有54%。USPSTF目前认为,尚无充分的证据说明CBE加入到乳腺X线摄影检查后能改善普查效果。Oestreicher等[36]通过468位1年内经CBE诊断为乳腺癌的女性,来评估CBE的敏感性,总的敏感性是35%,但大多数病例(83.6%)是通过乳腺X线摄影检查发现的。在乳腺X线摄影检查的假阴性组中,37%通过CBE诊断,但总体上只有5.7%(n=27)的乳腺癌是仅通过CBE诊断的。CBE对于<0.5 cm的肿瘤的敏感性是17.2%,对>2.0 cm的肿瘤的敏感性是58.3%,对年轻女性和肥胖者的敏感性降低。尽管缺少明确的证据表明CBE可降低乳腺癌的死亡率,但CBE仍作为重要的补充形式被广泛接受。有些乳腺癌不被乳腺X线摄影检查发现,如果CBE发现有一个可触及的包块,影像检查会更仔细。因此,ACS推荐CBE应该在进行影像摄影检查之前或之后短时间内进行。2.4.3 乳腺的辅助检查 辅助检查是指各种无损伤和非侵入性仪器检查,用于乳腺疾病普查的检查技术较多,曾经试用的方法包括X线摄片、B型超声、红外热图像和强光透照或近红外光扫描等检查。各种检查都是利用恶性肿瘤细胞的不同生物学特点进行的,各自都有一定的适用范围和不足之处,作为辅助手段相互合理配合,能起到互补和提示作用,有利检出率的提高。目前公认的有价值检查方法只有超声及钼靶摄影检查。 尽管乳腺钼靶摄影检查的受照量极小,但X线对人体作用有累积效应。乳腺癌普查开展的初期,由于受当时乳腺X线摄影技术的限制,即使是到了20世纪70年代初期,乳腺X线摄影的每次照射剂量还高达15 cGy,比如今高清晰度的乳腺高频摄影中的0.2 cGy的照射剂量高出数十倍,对受检妇女可能造成伤害。美国科学院等应用数学模型研究估计,乳腺接受1 cGy的辐射量,经过10年后,可使每百万名妇女每年产生6例新的乳腺癌。Bailar[37]认为,应用X线普查乳腺癌,由于X线引起的乳腺癌新病例数可能与普查防止的乳腺癌患者死亡数大致相符(但当考虑到继续普查对于早期检出辐射诱发肿瘤的作用时,辐射诱发肿瘤对期望寿命的纯影响则并非如此严重)。因此,对X线摄影的适宜年龄和间隔有不同看法。随着乳腺X线摄影技术的不断发展,设备的更新换代使检查者所接受的X线量也明显地下降(每次检查接受的辐射剂量<0.2 cGy),乳腺摄片而对患者可能带来的伤害已大大减少;X线片的清晰度较前大大地提高,同时,计算机辅助技术等的联合应用,使乳腺X线摄影检查在普查中的效果也大幅度的提高。在HIP计划的普查中,全部检出的乳腺癌中的33%由X线摄片单独检出,其中75%患者的淋巴结未发生转移;40~49岁的乳腺癌患者中,19%由X线单独检测出来。而在BCDDP计划的普查中,由X线摄片单独发现的乳腺癌病例增加到42%,其中近80%的患者未发生淋巴结转移;40~49岁的乳腺癌患者中,有35%的乳腺癌由X线摄片单独发现的。说明乳腺X线摄片技术的进步,提高了中青年乳腺癌患者的检出率,当然,年轻妇女乳腺组织处于敏感期,应尽量避免或减少X线摄影检查。 2003年ACS的乳腺癌普查指南建议如下[38]:①40岁开始进行乳房摄片检查;②建议20~40岁的女性定期进行健康查体,最少每3年1次;③将CBE作为≥40岁的女性健康查体的一部分,最好每年1次;④应当告知≥20岁的女性BSE的优点和不足,让其自行选择是否进行BSE;⑤应当依据老年女性的健康状况和预期寿命确定乳腺摄片的可能益处和危险,健康的女性应当继续进行乳房摄片;⑥对于患乳腺癌危险增加的女性,应当更早开始普查,缩短普查间期,应用除乳房摄片之外的普查模式,例如体格检查、超声和磁共振检查等,但目前还不清楚这些检查手段的效力如何。 美国放射学会则建议,每位健康妇女应拍摄乳腺的资料X线片,以供今后普查和诊断时作参考[39]。但摄片的年龄不宜迟于40岁。若受检妇女本人有乳腺癌病史,或有乳腺癌家族史者,拍片的年龄应提前。以后根据物理检查、X线检查情况和患者的高危因素等,再决定拍片的间隔时间是1年还是2年。除非临床诊断需要,两次拍片的间隔时间不宜太接近。但是,所有>50岁的妇女至少每年进行1次乳腺X线摄影检查。美国妇产学会认为,>50岁妇女应接受乳腺物理检查和乳腺X线摄影检查,乳腺资料片的拍摄结合物理检查在35~50岁进行。由临床医师根据乳腺X线片的表现类型和其他检查情况,再决定今后摄片的间隔时间。 由于受美国HIP计划对≥50岁的受检妇女有降低死亡率效果的影响,也考虑到大剂量X线对健康妇女的危害,20世纪开展乳腺癌普查的初期,普遍主张在≥50岁的妇女中进行。到了20世纪80年代初期,随着HIP计划的长期随访及BCDDP计划的进一步研究,提示普查对40~49岁的妇女同样有效。而且随着放射技术的不断改进,明确了应用的乳腺X线摄影对妇女的危害,尤其是诱发乳腺癌的可能性已是极小。因此,目前国内多主张乳腺防癌普查年龄应掌握在≥35岁。 在美国,为了降低乳腺癌的死亡率,定期的乳腺X线摄影检查作为一项重要的公共卫生方针,已经被广泛接受。1981年,伊利诺州第一个通过立法要求保险公司将乳腺X线摄影检查列入服务内容。目前,几乎全美国所有的州都立法将常规乳腺X线摄影检查作为基本保障服务[40]。现在,美国卫生保险财政委员会(Health Insurance Financing Administration,HCFA)对所有>40岁的女性参保人提供每年一次的乳腺X线摄影检查,而不再有任何限制条款。美国质量保障委员会也已将50岁以上的妇女行乳腺X线摄影检查作为其职工健康资料信息库(Health Plan Employer Data and Information Set, HEDIS)的核心内容之一,以使妇女参加乳腺X线摄影检查有较高的依从性。临床研究也表明乳腺X线摄影检查对乳腺疾病的普查是有价值的。最近的行为风险因素监控系统(Behavioral Risk Factor Surveillance System, BRFSS)资料显示,2002年,40~64岁的妇女行乳腺X线摄影检查的比例为60.5%,>65岁的妇女比例则为63.7%[41]。2.4.4 定性诊断的检查 在普查中,对某些病例可使用穿刺细胞学或组织学诊断。穿刺的特点是敏感性高、特异性强和诊断迅速准确,尤其对有肿块或结节性病变难以定性时,穿刺显得更为重要。是乳房X线摄影后有选择性应用的措施,其选择指征为:①对乳腺肿物的定性诊断;②对乳腺组织增生程度的测定;③对可疑乳腺肿瘤病理的组织学和细胞学诊断;④进行乳腺组织或乳腺肿瘤组织的激素受体测定。2.5 普查的影响因素与效果评价2.5.1 时间领先偏差 时间领先偏差(lead-time bias)是指由于乳腺普查组比非普查组诊断提前而造成的生存率提高的假象。在大多数情况下,普查发现的病例要比症状发作时才确诊的病例存活时间长,因此,我们就要从生存时间延长的表面现象中分辨出对预后改善的真正意义。普查的目的是获得诊断提前时间,如果在症状发作前就开始对患者进行诊断和治疗能够取得很好的效果,则普查组的预后改善就应与提前时间有相关性,而且普查组死亡率会明显下降。反过来说,如果提前时间只是提前了诊断的时间,而没有延长患者的寿命,普查组与非普查组都在自然病程的同一时期死亡,即普查组只是表面上延长了患者的寿命。普查延长的生存时间,可能正是被提前诊断的领先时间,使由普查检出的肿瘤患者仅延长了“患病期”,并不是真正改变了患者的预后(图24-7)。 由于早期乳腺癌缺乏明显的自觉症状,一旦肿瘤被临床扪及而诊断时,肿瘤细胞已经过了无数次的分裂,可能早已进入了周围淋巴结,甚至已经发生了血行转移,因此此类乳腺癌已不能称为早期。普查的真正意义是,希望在肿瘤患者出现临床症状前,或乳腺癌发生浸润前,采用多种方法将其检出来。也就是说,对于乳腺癌的普查,只有在其自然发病期前被及时地检测出来,才有可能被临床“治愈”,并最终达到降低死亡率的目的。由于疾病的普查存在“临界点”问题,即某一疾病通过现代检查手段可以检出的最低限度的临床表现,如肿瘤必须生长到某一大小,临床才有可能检出。如果肿瘤在临界点前被检出,那么有可能改变疾病的自然演变过程。有时虽然乳腺肿瘤在患者出现自觉症状前的自然发病期前被检出,但是已超过了此临界点,则仍不能改变其预后。所以,乳腺防癌普查的目的不但要求在自然发病期前,而且希望在临界点前早期及时地发现,才能真正地达到预期的普查目的。 当然,临界点不是固定的,随着检查技术的进步,临界点发生明显的变化,如在没有CT及MRI等现代影像检查技术的时代,肝实际内≤1 cm的肿瘤是难以检出的,目前影像技术已经可以检出直径0.5 cm的微小病变。同时,各种肿瘤的临界点各不相同,即使同一肿瘤,也可因肿瘤细胞的分类、生物学特性和已经接受的治疗方法的优劣而不同。生物学行为较好、细胞倍增时间较长、发展较慢的肿瘤,其临界点的位置在患者发病过程中的部位常常后移,普查由此可获得降低死亡率的理想效果。反之,肿瘤细胞的恶性程度较高、细胞的倍增时间较短和发生远处转移较早者,那么即使是体积<1 cm的早期乳腺癌的病例中,也可能早已发生了远处转移,则临界点的位置就前移,普查往往难以取得理想的效果。因此,要提高乳腺防癌普查的实际效益,就必须采用灵敏的检测方法,正确把握普查的间隔时间。如通过普查检出浸润期前的乳腺肿瘤,则无疑可防止乳腺肿瘤浸润的发生。如普查检出的肿瘤虽已发生浸润,但由于其病期较患者的自然发病为早,只要检出时仍在临界点之前,则仍有降低乳腺恶性肿瘤所引起的死亡可能。2.5.2 病程长度偏差 病程长度偏差(length-biased sampling)是指普查更容易诊断出生长缓慢、侵袭性小的肿瘤,而容易漏诊生长迅速和侵袭性强的肿瘤,这样会导致经乳腺普查诊断出的乳腺癌死亡风险偏小,从而夸大了普查的作用,影响最终结果。由于某些肿瘤本身发展缓慢,即使普查时未检出,未予治疗,患者也不会死于本病。如年轻女性隐匿性乳腺原位癌的发生频率为18%,老年妇女浸润性乳腺癌的检出率为8%,隐匿性原位癌的检出率为18%,死于临床诊断为乳腺癌的患者,对侧乳腺的恶性病变(转移、浸润或原位癌)高达80%,通过普查,可能造成过度诊断继而进行过度治疗问题[39]。普查还常常可发现一些肿瘤的临界性疾病,也易导致施行过激治疗。2.5.3 自我选择偏差 自我选择偏差(self-selection bias)或称志愿者偏差(volunteer bias)是指由于普查组与对照组人员自身条件差异所造成的。由于肿瘤普查常常在自愿人群中进行,因此,实际的受检人群并不能代表真正的自然人群。这种自我选择的群体有恶性肿瘤高发危险因素者往往较自然人群相对多(如有高危家族史等)。2.5.4 标签效应 通过普查,常常可在自然症状出现之前发现肿瘤,已被检出的肿瘤患者早早地被带上了癌症患者的帽子,由此而造成的心理影响称为“标签效应(labelling affect)”。其后果表现为一部分临界病变的“过度治疗”,假阳性患者徒受虚惊的心理精神压力,假阴性患者因此放松了警惕而延误诊断。2.5.5 过度诊断偏差 过度诊断偏差(over-diagnosis bias)的结果是“过头治疗”。普查组人群的癌症检出率及检出病例中早期病例的比例,常作为评价普查工作是否有效的指标,但这一结果也并不绝对可靠。因为通过普查常可发现一些处于临界状态的肿瘤,这种病变常是仅有轻度恶变甚或是非恶性的,普查的方法越灵敏,被检出的这种病变也就越多,而这些病变常很可能终其一生也不出现症状,更不导致死亡。由于过度诊断导致了治疗过头,增加了医疗费用的支出及患者不必要的精神及肉体损害。2.5.6 普查的伦理学问题 关于普查所涉及到的伦理学问题不得不引起我们的重视。患者就诊是建立在正常的医患关系基础之上的——在接受解除痛苦治疗的同时,发生在某一特定时期内的“新痛苦”是必然的,是患者为了以后更好的活着所必须付出的代价。普查是医生与“健康人”之间的关系,接受普查的大多数人不仅没有得到好处,还会遭受一些痛苦。因此,普查方法的选择显得尤为重要。2.5.7 经济/效益比 在美国,30 年来癌症的防治经费持续上扬,仅美国国立癌症研究所(NCI)的年预算已达40亿。我国如何将有限的人力、物力公平的分配给整个社会以便取得最大的效益是不得不考虑的问题。乳腺癌普查合理的年龄界定就充分体现了这一问题,如北美洲对>50岁的妇女不进行常规乳腺癌普查,其原因之一就是经济/效益比问题。2.5.8 间期癌问题 于两次普查间歇时间内发现的癌在流行病学调查中称为“间期癌”。由于间期癌的问题,两次普查的间隔时间是一个有争议的问题,国外一般认为1~2年为宜。普查的间隔时间的取舍与潜伏期(又称可检测的临床前期)有关。潜伏期是指从估计发生突变的时间到有临床症状的这段时间。“提前时间”是指乳腺普查发现病变到有临床症状的这段时间。如果普查间期大于平均潜伏期,就会使得到的数据偏低,因为会有较多的病例在间期内由潜伏期发展到临床症状期。 乳腺癌的潜伏期与提前时间因妇女的年龄和组织学类型不同而有较大的个体差异。Tabar等[42]估测,40~49岁女性乳腺癌的潜伏期大约是1.7年,50~59岁为3.3年,60~69岁为3.8年。在理想条件下,提前时间应与潜伏期一致,而在实际工作中确是难以实现的。但了解潜伏期的数值有助于我们确定乳腺普查的周期。潜伏期决定了提前时间的理论上限,即我们能够获得的诊断乳腺癌的最大提前时间。从理论上看,≥2年周期的乳腺普查,对≥50岁的妇女是合理的,但对<50岁的妇女就显得太长了。 乳腺癌虽然有较长的临床可检出阶段,但由于乳腺癌的生物学行为往往不尽相同,少数生长较快、预后不良的的肿瘤,可于2次普查的间隔时间内发病。根据我国“七五”攻关课题的研究,普查的间隔时间为1.5~2年为宜,在此期间乳腺癌的发生率为全部乳腺癌的16.9%,其中有5.6%的病例可在适当放宽手术活检的指征后,由病理检测出。因此,普查的漏诊率以及“间期癌”的实际发生率为5.6%,而且,此类的间期癌无论Ⅰ期癌的比例或患者腋淋巴结转移情况均与普查检出的相仿。所以,有理由认为目前我国乳腺普查的间隔时间可定为2年。对其中高危人群每年进行1次检查是适宜的。如果受检对象在普查的间隔内能坚持开展自我检查,则更有利于“间期癌”的早期发现。2.5.9 普查结果评价指标 普查最终有正常(阴性)和异常(阳性)两种结果。根据在普查时有或没有患乳腺癌,结果可以分为四种情况。阴性的结果可能是真阴性或假阴性,阳性的结果可能是真阳性或假阳性。每个原始结果将根据患者1年后的情况最终界定。①真阳性(TP):乳房X射线照片异常,同时患者在1年内行活检确诊为乳腺癌;②真阴性(TN):乳房X射线照片正常,1年内未发现癌症;③假阴性:X线照片正常,但1年内经活检证实为乳腺癌;④假阳性(FP):乳房X射线照片异常,但1年内未发现患乳腺癌。假阳性有3种情况:FP1指乳腺X线照片异常,同时或在随后的其他影像学检查中未发现异常,观察1年,未发现癌症。FP2指乳房X线照片异常,并建议做活检或手术治疗,1年内未发现癌症。但是只是建议做活检,患者可能做也可能未做。FP3指乳房X线照片异常,1年内做活检发现是良性疾病。 (1)敏感性:是指真患有乳腺癌在检查时被发现的可能性,是指在普查时有异常且发现后1年内发现患乳腺癌的比例[敏感性=TP/(TP+FN)],Day等[43]提出另一种计算敏感性的方法,是基于研究组和对照组检出率之比,研究组的数据要除去初次普查检出的患者。乳房X线检查的敏感性在≥50岁的女性中要比40~49岁的高。40~49岁的女性的敏感性是53%~81%,而对于≥50岁的女性的敏感性是73%~88%。如果使用合适的间期检查,青年和老年组间的敏感性差别会显著降低。可以影响敏感性的另一个因素是乳腺的密度。青年女性比老年女性的密度一般要高,而老年女性使用激素治疗可能降低敏感性。 (2)特异性:是指诊断结果正常的人没有发生癌症的可能性,也就是在普查时检查正常的人在1年内没有发生乳腺癌的比例[特异性=TN/(TN+FP)]。特异性也是一个重要的评价普查项目效率的指标,特异性很小的变化往往意味着项目效率和花费巨大的差异。根据疾病预防和控制中心(CDC)国家乳腺和颈部癌症早期监测项目的资料,这个项目有美国上百个机构参与,超过200 000名女性参加,提供出了不同年龄组妇女的特异性数据。特异性在40~49岁乳房X线摄影检查异常的女性是5.8%,50~59的是5.6%。 (3)阳性预测值:是指根据标准修正的阳性异常结果中,乳腺癌患者的比例[PPV1~3=TP/(TP+FP1~3)]。PPV1是指在所有乳房X线检查异常的女性中癌症患者的比例。PPV2是指有异常的乳房X线表现并建议行活检或手术治疗组中癌症患者的比例。PPV3是指在所有的经活检诊断为癌症的患者比例。根据卫生保健研究和监控部门,PPV1合适的目标是5%~10%,而PPV2和PPV3的目标分别是25% 和40%。阳性预测值受接受普查人群实际发病率高低的影响,随着发病率的上升,阳性预测值增高。2.6 评价普查效果的原则 评价普查工作的最终指标,必须是以目标人群中开展普查的某一种肿瘤的死亡率的变化为准。由于上述诸多需予以排除的干扰因素,因此在评价某一肿瘤的普查工作效益时,必须遵循下列原则。2.6.1 设立对照组 ①设立有可对比性的随机对照组,以对普查方案进行评价,是避免各种偏性的最好的方法。②在设立严格随机对照组有困难时,也可在条件相类似的不同地区间作为对照进行对比。③如上述两条件均不能做到时,则也可考虑以同一地区在开展普查工作的前后进行对比评价。④除上述的最终指标外,还可对比两组病例的病期早晚、生存期的长短以及检出病例是否增多,与检出时的年龄是否提前等作为参考。2.6.2 评价时间 由于普查工作常需持续一较长的时期,因此除按上述原则进行最终评价外,还可进行阶段性的评价。 (1)即期指标:是指第一轮普查工作结束后,即可就该次普查的普查率、检出病例的病期比例、诊断时的年龄以及初筛检测的假阳性率进行评价。 (2)中期指标:是指首次普查工作后的1~3年期间,由于在此期间普查的漏诊病例将会自然发病,故可就其假阴性率及全部病例的病期比例进行评价。 (3)远期指标:普查工作开始后的3~5年,可对比全部病例的相对生存率以作评价。 (4)最终指标:一般指普查工作开始5年以后,可将普查人群的该肿瘤死亡率、全部病例的死亡率、发病例数和死亡例数之比作为评价指标。 另一很重要的评价有效性的指标就是生活质量的提高,但遗憾的是目前尚未建立此一很重要的度量指标。3 结语 乳腺普查是控制乳腺癌发病的一个里程碑式的措施。从美国HIP计划和BCDDP计划的实施中,已确定了乳腺物理检查和乳腺X线摄影是普查的合理的组合。但临床医师的物理检查并不能扪及无肿块形成的早期乳腺癌,即使对1 cm左右乳腺癌的确诊,临床触诊常常也感到困难。虽然乳腺X线摄影是有效的检查手段,但对每一位受检者都进行双侧乳腺的X线摄影,除了由X射线带来的危害外,所增加的普查费用支出和普查工作量的上升,就连经济发达的西方国家也难以承受。因此,研究和寻找更合理的应用现有的资源,减少摄片数量,正确掌握普查的间隔时间,并积极寻找经济、敏感而又无伤害的检查方法,以提高普查的经济效益和社会效益,是今后开展妇女乳腺防癌普查的探索和努力的方向。
乳腺癌的一级预防——病因学干预 预防为主是保障人类健康和最终控制、消灭各种疾病的最有效的办法。通常将癌症预防分为三级,一级预防即对病因预防,二级预防涉及的内容为早诊早治(详见有关章节),三级预防则是指对患者进行的临床诊疗工作。乳腺癌患者确诊后,通过医护人员的努力下,患者和家属的大力配合,尽力减少患者的患病痛苦,改善患者的生活质量,延长生命,这就是乳腺癌的三级预防的任务。三级预防仍然涉及到早诊早治,又涉及循证医学及个体化治疗等问题(详见有关章节)。乳腺癌流行病学研究发现,我国乳腺癌流行病学明显的特点是:①发病率呈逐年上升趋势。②发病年龄提前。在美国,大约25%的乳腺癌患者首诊时为绝经前;我国女性 30 岁乳腺癌发病率开始上升,高峰年龄为40~49岁,比西方国家早10~15年,绝经前的病例占60%以上。③诊断时病期普遍偏晚。20世纪90年初诊患者 Ⅲ、Ⅳ 期病例仍占30%左右,同期美国仅为 15%(图23-1)。一些发展中国家有30%~80%的乳腺癌患者到晚期才被诊断,其中大多数不能治愈。例如,印度尼西亚曾报道一组病例,其中86%的女性乳腺癌在诊断时就已失去了手术治疗的时机。因此,努力改变乳腺癌三级预防的质量仍有重要的现实意义。 癌症是否可以预防?乐观的看,早在20世纪80年代中期,世界卫生组织(WHO)就已经明确地提出了3个1/3的观点,即1/3的癌症可以预防,1/3的癌症患者可以治愈,1/3的患者积极治疗后可以提高生活质量,延长生存期。然而,20世纪70年代初,美国政府对选民许下诺言,要实现两项宏伟计划,即人类登月和攻克癌症。人类登月计划不久如期实现,但攻克癌症的道路却漫长而又曲折。在美国,乳腺癌占妇女恶性肿瘤发病率的第1位,死亡原因的第2位。1980年的乳腺癌发病率为84.8/10万,1987年猛增到112.4/10万,上升了32.5%,此后一直持续在每年110/10万左右的高发水平。1991年发生乳腺癌患者为17.5万人,1992年为18万人,1996年高达18.4万人。20世纪70年代中期,在美国当年出生的每15名女婴儿中,成年后其中有1人将患乳腺癌。到了20世纪90年代中期,平均每出生9名女婴儿中,有1人成年后将患乳腺癌。按照目前的发病率与死亡率计算,大约1/8的妇女将会患乳腺癌,1/33的妇女将会死于乳腺癌,每年有18万以上妇女患乳腺癌,每9 min就有1人死于乳腺癌,每年有大约779 000位妇女死于乳腺癌,每个患乳腺癌的妇女平均减少18.6年的寿命。在过去的50年中,美国乳腺癌患者的死亡率未见下降,20世纪90年代中期,美国妇女乳腺癌的5年生存率仅从原来的50%上升到63%。可见,乳腺癌的预防似乎比“登天还难”。然而,大量的观察数据提示,乳腺恶性肿瘤的发生是有多种因素共同作用的结果,其中包括有遗传因素、环境因素及生活方式与生活习惯等。其中遗传因素目前尚无法彻底改变,其余绝大多数乳腺恶性肿瘤的发生与患者的生活环境以及生活习惯密切相关,而这些都是可以通过乳腺防癌健康教育和行为干预来加以相对的控制。因此,就目前的现状,可以说,乳腺癌在一定程度上是可以预防的。 欲对乳腺癌进行预防,首先要确定相关的高危人群,即力争(或者理论上)做到“有的放矢”;在确定需要进行干预性预防的人群后,要明确制定预防措施的指导性原则;最后将讨论相关的预防措施。1 高危人群的确定 所谓高危人群是指那些有高概率患乳腺癌的人群,但并非这些人必然都会患乳腺癌。高危人群确定的方法尚无统一的标准,它是根据某一人群中乳腺癌的发病率和具有的危险因素结合制定的。乳腺癌的高危因素有许多,需要经大量的临床研究分析,确定每个危险因素与乳腺癌的关联强度(即OR和RR的大小)。目前一般采用两种方法来确定乳腺癌的高危人群,一是根据本地区乳腺癌的各种危险因素进行数学模型模拟选择,二是将上述指标加上乳腺X摄影检查中乳腺基质密度及血尿有关雌激素水平等化验指标进行数学模型模拟,采用多因素回归或Logistic回归分析方法,将诸多因素按照对乳腺癌发病作用的大小排队,以各因素的回归系数估计其作用大小(有些因素间有协同作用,还应增加协同作用项变量),结合不同年龄组中这些危险因素出现的频率和乳腺癌的发病率,以确定给予干预措施的人群。1.1 家族史 尽管乳腺癌的发病机制还不是十分的清楚,但是家族病史被认为是乳腺癌发病的最重要的危险因素。 1860年,法国外科医生勃罗克发现,他自己家族的5代人(1788年~1856年),有血缘关系的24名女性成员中,有10人死于乳腺癌,于是便提出了乳腺癌有家族史的观点。此后经大量病例分析表明,有乳腺癌家族史,尤其是母系家族中有患乳腺癌者,其下一代或二代的发病率比一般妇女高3~4倍。 然而,只有少数(约10%)乳腺癌患病妇女报道有家族乳腺癌病史。集合分析法提示,有乳腺癌家族病史的妇女其乳腺癌发病的危险性比无家族史的妇女高1.5~2.5倍。有家族史的妇女很可能携带着突变的BRCA1或BRCA2易感基因。发现15%~20%的有家族史的乳腺癌患者有BRCA1和BRCA2的基因突变,并且乳腺癌和卵巢癌家族史都阳性的基因突变率为60%~80%。乳腺癌联合协会(Breast Cancer Lingkage Consortium,BCLC)的最初研究评价了多个乳腺癌和卵巢癌高危家族的肿瘤危险度,BRCA1携带者一生中发生乳腺癌的危险度为87%(95%CI=72%~95%),BRCA2携带者为84%(95%CI=43%~95%)。且有证据表明,携带者绝经前乳腺癌发病率明显增加,BRCA1和BRCA2携带者50岁乳腺癌发病危险分别为50%和28%,正常人群50岁发病危险为2%,70岁为7%。并且在诊断为乳腺癌后的10年中,其对侧乳腺患癌的危险性约为35%。 除发病可能较一般妇女高外,而且下一代发病年龄有明显的提前趋势。有人调查了22个母女同患乳腺癌的家庭,发现女儿患病年龄平均要比母亲提前10岁。也有人调查了182对母女、60对姨母/外甥女、32对姑母/侄女同患乳腺癌的病例,发现她们三组间患乳腺癌发病年龄差分别为12.2、10.6和10.7岁。后者平均比前者提前11.8岁。也就是说,如果母亲是70岁患乳腺癌,那么其女儿不但发病机会增加而且发病的年龄可能在60岁前后[1]。 若母亲患乳腺癌,也有姐妹同时患乳腺癌,那么其本人发生乳腺癌的危险性更高。 若正常妇女发生乳腺癌的机会为1,而有乳腺癌家族史的妇女发生本病的相对危险性表现在绝经前后又不一样,绝经前为3.0,绝经后为1.5。 第一个关于乳腺癌与家族史关系的大量人群研究在瑞典进行,包括2 660名妇女。在该研究中,家族史成员患乳腺癌危险性比无家族史高1.7倍。欧美的研究资料显示,有家族聚集现象的乳腺癌占乳腺癌总数的20%~30%,因遗传因素致病的发生率为5%~10%。我国尚缺乏类似资料,但从临床实践看,我国与家族史有关乳腺癌的比例要小得多。 一侧乳腺癌患者,对侧乳房生癌的机会为正常人群的5~7倍。除原先的恶性肿瘤向对侧转移外,据统计有5%~7%的患者可患双侧乳腺癌,只是临床表现的时间先后不同。1964年,有人对1 458例乳腺癌患者进行跟踪随访20年,发现其中有92人患对侧原发性乳腺癌。其首发年龄均<50岁,肿瘤呈多灶性,病理诊断大多是分化差的导管癌,伴有腋下淋巴结转移。 由高外显率易感基因突变引起的乳腺癌有以下临床特征:发病年龄比散发病例年轻;双侧乳腺癌发病率高;相关肿瘤发病率高,包括卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、子宫内膜癌和骨肉瘤等。大多数遗传性乳腺癌源于BRCA1和BRCA2的突变。Li-Fraumeni综合征(LFS)、Cowden病及Peutz-Jeghers 综合征和共济失调性毛细血管扩张症等罕见综合征所致遗传性乳腺癌所占比例不到全部遗传性乳腺癌的1%。 遗传易感基因的遗传突变导致的肿瘤有不同的特点,如肿瘤分级、ER状态和分子谱。 要评价遗传乳腺癌的危险,除了获得家族服药史外,必须问明患者的种族背景,因为BRCA1和BRCA2特有突变的发生率在特定人群中升高。例如,整个人群BRCA1变携带者的频率约为1/(500~800),BRCA2略低;Ashkenazi犹太人(中欧/东欧)个体,BRCA1突变(187delAG和5383insC)和BRCA2突变(6174delT)频率为2.3%。值得注意的是,这些突变不是Ashkenazi犹太血统个体专有的。其他人群也已经观察到基因突变。在冰岛,整个人群的BRCA2突变999del5的检出率为0.6%,女性乳腺癌患者为7.7%,男性乳腺癌患者为40%。法国、加拿大乳腺癌和卵巢癌患者家庭中,至少一种BRCA1突变和一种BRCA2突变。其他已经检测到基因突变的种族亚群包括比利时人、芬兰人、德国人、拉脱维亚人、挪威人、俄罗斯人和瑞典人。亚洲人(包括中国、日本和菲律宾等多个地区)也有类似的报道。 危险评价其他模式包括Claus模式(经验模式)和Gail模式。Claus模式是基于人群的病例对照研究,其遗传模式来源于对其亲属至少有一个患乳腺癌的妇女的年龄进行特异性乳腺癌危险的评价; Gail模式是以月经初潮年龄、第一次足月产年龄、以往活检次数、不典型增生和患乳腺癌的一级亲属例数等信息评价乳腺癌的危险度。比较同一妇女分别用Claus模式和Gail模式评估发病危险,其结论存在一些不一致,部分因为模式参数不同所致,因此,还没有适合每一位患者的模式。一般将Gail模型5年乳腺癌发生的危险度<1.66%定为低危组,Gail模型5年危险度>1.66%且有BRCA/2突变可能性者定位中危组,将BRCA/2突变可能性>10%者列为高危组。1.2 生活习俗及地区差异 乳腺癌的发病率存在着明显的地区及民族差异。每年在10万妇女中的发病率,美国是62.4,印度是20.4(孟买),南非是11.9~13.6,日本是11.0~12.4不等。不同种族的差异如此悬殊,大多数学者认为是遗传上的差异引起的。除此之外,东方妇女体内具有完善的16α-羟基酶活性存在,能迅速将雌二醇转化成雌三醇,降低了雌二醇的致癌作用,而白种妇女体内大都显示16α-羟基酶活性有缺陷,所以得乳腺癌的机会增多。西方妇女的乳腺在非妊娠、非哺乳的情况下,以及绝经期后,大多仍有分泌功能。而东方妇女,尤其是中国和日本妇女中却极少有上述情况。这样就使后者乳腺接触外源性和内源性致癌物质的机会减少。东、西方妇女乳腺癌发病差异,可能与此因素有关。 印度孟买地区居住着80 000名拜火教居民,他们是公元七世纪时因战败而从波斯逃到印度部落,由于落后闭塞,他们是目前世界上惟一尚存的近亲婚配的民族。他们的乳腺癌发病率非常高,占所有恶性肿瘤的50%左右。近年来,由于现代社会生活方式的不断渗入,原来古老的传统习俗已发生了巨大的改变,拜火教居民中的乳腺癌发病率出现了明显的下降趋势。 日本妇女乳腺癌的发病率较美国妇女低,但是在移居美国后日本妇女中的第2代开始,乳腺癌的发病率却大大高于日本国内平均水平。同样在侨居夏威夷的华人妇女(多数已移居3~4代)中,乳腺癌的发病率与白人妇女相似。因此可以认为,乳腺癌发病与生活条件和饮食习惯等环境因素有关[2]。1.3 饮食和肥胖 高脂肪膳食是引起乳腺癌的重要因素。在动物实验中,给大白鼠高脂肪饮食,可导致动物体内血清催乳素分泌增加。为了预防乳腺癌,科学家提出了控制总热量摄入的方案。日本政府在对居住于广岛的妇女进行健康调查时发现,凡是患乳腺癌的妇女,都有每天摄入过量的肉蛋或黄油等食物史,他们的乳腺癌发病率比一般妇女高2.8倍。日本妇女近年来营养摄入中,以脂肪摄入增加最快,1975年是1955年的2.6倍。在各种食物中,又以每人每天摄入猪肉的量与乳腺癌的相关系数最高,日本近年来乳腺癌的上升与猪肉消费上升有明显关系。城区居民饮食结构中,脂肪占总热能的比例已达到39.2%,超过WHO建议的30%的限值[3,4]。 乳腺癌与体质量有密切关系。调查发现,50岁以上体质量超过全国平均值5%或更多的妇女,患乳腺癌的机会显著上升。超重对未婚妇女和绝经后妇女影响尤为明显,与瘦小妇女相比,肥胖妇女有显著的危险性。统计资料表明,身高>155 cm,体质量>65 kg的妇女,较瘦小妇女患病危险性要大11.5倍。因此,肥胖妇女,尤其是中年后肥胖妇女,更应引起注意。因为肥胖妇女的雄烯二酮转化成雌酮,平均每天为100~300 μg,而消瘦妇女只有60 μg。低脂饮食可能通过激素机制影响乳腺癌的危险性。例如,有研究报道,食用脂肪的量与绝经后雌激素水平有直接的关系。然而,通过多种流行病学研究方法(case-control,case-control and cohort,pooled analysis)进行研究,其结论是低脂饮食对乳腺癌预防的意义尚未真正确定。 在2005年度上海科技节“健康城市,美好生活”主题活动中,对上海市区居民饮食结构作了调查,报告明显的提示,上海市民的动物性脂肪摄入量比50年前增加了6.5倍,食物中的动植物脂肪占总热能的比例已达到41.6%,已明显的超过了WHO建议的30%的最高限值。 2005年7月,我国首次发布“中国居民营养膳食与营养状况变迁”系列报告,该报告是以1989年~2002年的一系列营养、健康调查为基础,再经3年的数据分析研究而就。数据显示,我国居民肉吃得越来越多,蔬菜水果却吃得越来越少。饮食中的脂肪含量越来越高,猪肉仍是我国人民的主要肉食,猪肉的脂肪含量很高,远远高于鸡肉、鱼肉、兔肉和牛肉等。我国城市居民日常所吃的肉为人体所提供的能量比率,由1992年的15.2%增加到2002年的19.2%。大中城市居民中肉食品的消耗比40年前多10倍。城市居民每人每天水果消费量由1992年的80.1 g下降到2002年的69.3 g,蔬菜则由319.3 g下降为251.9 g。按照“膳食营养金字塔”的建议,每人每天应吃100~200 g水果和400~500 g蔬菜[5]。而我国居民水果和蔬菜的日消费量远远低于这一标准。 近年来人们的饮食越来越甜。现在人们对于甜食的选择越来越多,蛋糕、果汁和冰淇淋等甜品种类不断增加。以前人们的饮料主要是白开水、茶水和橘子汽水,但现在含高糖的饮品渐渐成了人们日常饮用水。1.4 生理与婚育史 调查发现乳腺癌发病与其生育和哺乳有密切关系。据对世界上7个不同乳腺癌发病数的地区调查时发现有以下特点:①妇女在30岁以前妊娠者,对乳腺癌发生有防护作用,30岁以后妊娠发病将增加。18岁以前分娩组的发病率,仅是35岁组的1/3。因此,为了减少乳腺癌的发生,首次妊娠和分娩不应迟于35岁。②流产(包括人工流产)可增加乳腺癌发病率。③终身未育妇女和首次生育年龄在35岁以上者,有着同样的高危险率[6-8]。 据2000年中日乳腺疾病国际研讨会(上海)资料显示,上海市妇女生育胎次少或未生育,患乳腺癌的危险性增加。日本资料也说明乳腺癌在未生育或未婚妇女中发病率增高,并与生育年龄和胎次均有关系。 为了搞清首次生育年龄和以后每次妊娠年龄,以及总的胎产次数与乳腺癌发病相联系的重要性,有人对4 225名乳腺癌患者和12 307名健康妇女进行了生育资料比较。发现生育年龄每增加1岁发病危险性则相对增加3.5%。资料证明,35岁左右代表着每次生育的临界线,≥35岁再足月妊娠反而增加了患乳腺癌的危险性。 月经初潮和绝经年龄与乳腺癌关系密切。月经初潮越早,发生乳腺癌的相对危险性越大。初潮年龄比一般人群提前2年,患乳腺癌的概率增加40%。初潮年龄为10岁组的乳腺癌发病率比初潮年龄为16岁组的发病率要大2倍。波兰科学家介绍,波兰少女初潮年龄<16岁者,发病率是初潮晚者的1.8倍[9]。 绝经早,发生乳腺癌的机会则减少。因手术切除卵巢者,乳腺癌的发病率平均降低40%。而且有趣的是,手术绝经越早,乳腺癌的发病率降低越多。绝经晚者易得乳腺癌,55岁以上自然绝经者要比45岁前自然绝经者更危险,前者的发病是后者的2倍[10,11]。 妇女一生中行经年龄平均为35年,即15岁月经来潮,50岁进入绝经期。近年来,由于生活水平的提高及妇女健康状况的普遍改善,月经初潮有所提前。据2000年度“上海市中学生健康抽样调查”资料显示,女学生的月经初潮开始平均在小学5~6年级,而她们的母亲则大多在初中2~3年级。因此,在生活改善的今天,更应注意妇女的乳腺癌防治工作。1.5 环境因素 通过对患结核病多次接受胸部X线透照及因痤疮、癣、胸腺肥大、产后乳腺炎或Hodgkin病而接受放射治疗人群的研究证实,暴露于电离辐射与乳腺癌的发生有肯定的相关性,乳腺癌的危险性与接受辐射时的年龄呈负相关。与医学放射有关的乳腺癌占全部乳腺癌的1%。由于这只是通过对某些人群的研究得到的数据,实际上这只是理论上推测。1965年,有人对一批肺结核患者作回顾性调查时发现,在因接受气胸治疗而多次进行胸部透视的妇女中,乳腺癌的发病明显增加。对271名妇女进行了调查,她们在5~10年内平均每人接受胸部透视100次以上,其中有13人发生乳腺癌,而且恶性肿瘤65%生长在作气胸治疗的病侧。同样地对510例患肺结核而未接受气胸治疗的妇女的调查中发现,仅1人发生乳腺癌,照射组的乳腺癌发病率比对照组高10.5倍。从接触射线到肿瘤发生,至少需要15年的潜伏期。在患肺结核年龄<30岁的234例患者中,有22例发生了乳腺癌,但在≥30岁的66例患者中并无发现。由此可见,年轻患者的乳腺组织对致癌作用的电离辐射更为敏感。过去有人用X线照射来治疗急性乳腺炎,但发现10年后这些患者患乳腺癌比一般人高2.2倍,20年后是3.6倍。也有报道曾对1 115例妇女,用X线治疗良性乳腺病,30年后其中有149人发生乳腺癌,发病率比一般人高4倍[10-13]。日本是乳腺癌低发国家,但是长崎、广岛地区妇女的乳腺癌发病率仍然高于日本本土妇女。这是因为当年原子弹爆炸的人类留下的悲剧[14]。有研究提示,高剂量(对于乳腺40 Gy是中等剂量)照射颈和或胸部治疗10~16岁Hodgkin病患者有相当高的随后发生乳腺癌的危险性。对16岁Hodgkin病患者用放射线治疗比对40岁患者治疗随后患乳腺癌的危险性增加35%。与放疗相关的乳腺癌大多数(85%~100%)是发生在照射野内或照射野的边缘。对乳腺癌高危人群进行钼靶摄影检查是否增加这种危险性尚无定论[15]。 钼靶软X线摄片是一种早期诊断乳腺癌的检查方法之一,但是过度应用,同样有害于健康。因此,我们要求严格控制乳腺摄片所接受的射线剂量,一般认为,每名健康妇女1年平均接受1 cGy的X射线照射量属安全范围。因此,要正确掌握乳腺摄片的时间和剂量,力争用最少的照射来获取最大的诊断率。1.6 其他因素1.6.1 乳腺良性疾病史 据统计,患有严重乳腺增生如囊性乳腺病者,发生乳腺癌的机会是正常人的4倍。在手术切除的标本中发现有40%的恶性病例中同时伴有囊性乳腺增生症。对于患有良性乳腺疾病的妇女,如同时兼有月经初潮早、首次生育迟和哺乳不正常等情况者,更增加其得乳腺癌的危险性[12]。1.6.2 手术及创伤因素 从19世纪以来,人们对各种原因所引起的皮肤瘢痕、慢性溃疡、窦道或瘘管等容易发生皮肤癌的事实已有足够的认识,但是对乳腺组织的瘢痕发生癌变却较少注意。一般认为,患乳腺炎后通过组织修复和瘢痕形成等,常影响乳腺导管的通畅。若乳汁潴留,乳汁的分解产物和导管上皮的脱落细胞,对乳腺导管上皮造成持久性刺激,都可能为癌瘤生成提供条件。实验证明,受正常机体排斥的肿瘤细胞,可以在瘢痕中生成,因瘢痕组织供血少,免疫机制较弱,识别肿瘤抗原迟缓,而有利于肿瘤生长[16,17]。 临床医疗中越多越多地见到,在炎症瘢痕和手术活检时留下的乳腺组织瘢痕中可找到癌细胞。当然,瘢痕和癌肿之间,目前尚不能简单地划等号,两者演变更需经历一段时间。但是就目前因乳腺活检手术大量开展,手术创伤所致的人为的瘢痕人数越来越多(常有数千例良性乳腺病活检的报道),不需多久这种医源性致癌因素会向人类发出警告[18]。1.6.3 习惯及药物 抽烟、饮酒等“时尚”,以及多食、喜食油炸食品及甜食,蔬菜、水果摄入少等与乳腺癌的发病率有一定的关系。使用“时髦”但无益的胸罩。单纯以美容为目的的,不规范的“乳房整形”。嗜好咖啡因类饮料,滥用激素类药物。服用虚假疗效宣传的保健品等都是乳房保健的影响因素。 近年来发现,多种药物和化学合成物对乳腺癌有促进生长作用。例如,用降低高血压的降压灵、利血平之类药物对乳腺癌发生有一定的相关性。使用染发剂者发生乳腺癌的相对危险性亦较高,口服避孕药与乳腺癌之间的关系有待进一步研究,但避孕药中所含的雌激素有致癌作用已是肯定的,尽管其用量十分小,但是长期应用后有无不良反应有待进一步证实[19,20]。1.6.4 忧郁情绪 在独身女士、留守女士、成功女士、机关女干部和女教师中,乳腺增生性疾病明显高于其他妇女,乳腺癌发病也高。由于长期受不良情绪刺激,如紧张焦虑、孤独压抑、悲哀忧伤、苦闷失望及急躁恼怒等忧郁情绪,发生神经-内分泌紊乱,生理环境失调、免疫力下降、淋巴细胞和巨嗜细胞监控能力下降等情况,导致乳腺疾病尤其是乳腺癌的发生明显升高[21,22]。2 干预性预防的原则 在对乳腺癌高危人群进行大规模干预前,小规模的干预研究的预实验是必不可少的,这种干预研究涉及药物的选择、设计,干预措施实施、质控和效果评价几个部分。2.1 高危人群确定的数学模型 基于已知的危险因素,Gail开发了一个评估女性个体在5年内或一生中罹患乳腺癌危险的试验模型。这些危险因素包括种族、年龄、初次妊娠年龄、初潮年龄、未经产、一级亲属和良性乳腺肿瘤病史,特别是非典型性导管和小叶增生。Gail模型将女性分为低危组、中危组和高危组,美国使用该模型以确定进行预防性研究的女性。目前,乳腺癌的预防性措施选择包括内分泌化疗预防、改变不良生活方式和接受或不接受卵巢切除的预防性乳腺切除。但是,没有一种方法被明确地证明可以降低死亡率[14]。2.2 药物选择 由于干预药物需较长的服用时间,因此药物选择标准要高于临床用药标准。目前对乳腺癌治疗用的抗雌激素药物如TAM和孕激素等,对原发性乳腺癌局部治疗后长期服用一段时间,即有治疗作用,又有预防另一侧乳腺再次发生原发性乳腺癌的作用,有前途成为有效的干预用药,尽管这些药物不良反应较小,但长期应用使用会对人体,尤其是绝经前妇女将产生如何程度的影响仍需进一步的临床研究验证。2.3 样本大小 干预研究的对象是人群,样本大小不仅决定着预期的实验效果,而且涉及到非常重要的经费问题。样本大小取决于两个因素,一是预期的预防效果大小,二是乳腺癌的发病率高低,有相应的计算公式进行样本东小的确定。2.4 干预措施实施 一般采用单盲法,即除研究人员外,现场组织实施人员对两组所用药物均不知其具体名称,既对照组(安慰剂)与干预组(实验药物)所用的药物剂型、数量均相同的。在我国,实施组织一般是由县、乡、村三级网络组成,村有投药员,乡有随访观察员,县级负责统一组织及质量控制。2.5 质控措施 在干预性研究中,质控措施是非常重要的,贯穿在整个现场研究中,主要包括观察对象、观察数据、记录是否完整、齐全、有无差错的几个方面。一般采用5%随机抽检方法进行,由质控人员亲自调查复核,发现问题及时纠正。观察对象服药反应,对投药的顺应性应予抽查。虽然要求投药员每日送药给观察对象并监督其服药,但实际中是否这样做了,要考察这一点,应在预防药物中加上一些可用生化方法测定的指示剂,以判断观察对象的顺应性。对丢失或退出研究的观察对象,收集去向,发病的数据,进行抽查。抽查干预期间发病、死亡等基础数据,包括干预组、对照组及非两组的其他人群的情况(其他人员的情况非常重要,它可以评估样本选择有无偏性或偶然性,对结果评价是必不可少的)。质控人员最好是由非参入本研究设计的一些有关专家承担,以便起到无主观因素参入的监督作用。2.6 干预效果评价 效果评价即是资料的统计分析,要经常整理所获得的发病材料、服药登记及其他材料,以便对不明确的和不完整的部分及时核对和补充,要检查所有病例的个案记录,凡记录不详、不符合诊断标准的要剔除,凡观察中途退出或服预防药物剂量或次数不够者,都不应统计在内。对乳腺癌发病率的统计一般应在试验开始后半年或1年后算起,统计时按人年计算,1个人观察满1年者为1个人年。评估干预效果的指标为效果指数和保护率,计算之前应进行两组中发病率P1和P2差异的显著性检验。如果P1和P2都<0.001,则用二项分布进行检验,如果P1和P2都>0.01,则用χ2检验。如果显著性检验两组差异没有统计学意义,则不需进行评价指标计算。只计算效果指数(效果指数=对照组发病率/干预组发病率)和措施的保护率[措施的保护率(%)=(对照组发病率-实验驵发病率)/对照组发病率] ×100%。肿瘤预防措施的保护率至少要>30%。3 干预措施 由于乳腺癌病因学的复杂性,一个具体的乳腺癌患者,尤其是对散发性乳腺癌患者(没有家族史的患者),如果她向她的医疗专家咨询:“我为什么患病?”,那将是一个尴尬的局面。也就是说,即使一个乳腺癌流行病学专家,也难以回答乳腺癌患者个体的病因学问题。可见,乳腺癌的预防仍而是当前十分困难的课题。由于乳腺癌的发生与环境及人类自身的行为有着密切的关系,“群防”意识的建立是预防乳腺癌的重要环节。 近年来,为降低BRCA携带者乳腺癌发病危险性所采取的措施包括预防性乳腺切除术、卵巢切除术和化学药物预防。据报道,为减少患癌危险而行双侧乳腺切除术在控制阳性家族史妇女的乳腺癌发病及死亡率方面至少起到90%的作用,而这个措施似乎是对BRCA突变妇女有效。对BRCA突变基因携带者的另一个外科选择是卵巢切除术。近来认为卵巢切除术可以降低BRCA1突变基因携带女性61%的乳腺癌发病危险性,但是对BRCA2突变基因携带者作用不显著。然而,尽管对于有乳腺癌家族遗传素质的人群,预防性切除乳房或卵巢可以谓之“一劳永逸”的方法,但是,由于这类手术可带来明显的生理和心理损害,这种“因噎废食非人性化”的措施是难以普遍应用的,一直是十分谨慎的。尤其是皮下乳房切除术永远达不到100%切除全部乳腺腺体的效果,也就是说达不到100% 的预防乳腺癌的发生,临床应用的确切指征还没有一致的认识。 预防遗传性乳腺癌的非外科方法有限。在一个病例对照研究中显示,服用TAM可以在控制已诊断的乳腺癌的同时降低对侧原发乳腺癌的危险性。然而对未受危险因素影响的妇女中进行的前瞻性乳腺癌预防试验研究表明,TAM不能明显的降低BRCA突变基因携带者的危险性。另外,BRCA1杂合子阳性者其患乳腺癌的危险性增高。在这种情况下,选择性雌激素受体调节剂(SERMs)如TAM和雷洛昔芬没有显示降低雌激素受体(ER)阴性肿瘤的发病率。目前为止,应用TAM及类似药物预防BRCA相关性乳腺癌其有效性尚未得到充分肯定。 除家族史或遗传倾向外,大量证据表明,类固醇激素在乳腺癌的发生发展方面起着重要作用,长期受内源或外源性雌激素刺激有可能发展为乳腺癌。因此,雌激素依赖性乳腺癌表现出一个特性,这就是通过化学预防药物的应用可以有效的控制或预防肿瘤的发生。遗憾的是,由于无法精确的预测谁会发生乳腺癌(因为其病因学非常复杂),行之有效的措施必须是对大多数不会发生乳腺癌的妇女来讲既有效又可接受(也就是说,具有较好的可耐受性,同时不良反应又小)。过去10年内研究表明,实现这一目标是极为困难和有争议的。因此,需要一个广泛的甚至是全人类的积极参与(甚至有一定的自我牺牲精神)来研究获得预防该病的切实可行的方案。3.1 建立健康的生活方式3.1.1 改变饮食结构 WHO用来衡量一个国家的经济发展水平的健康指标中,宫颈癌和乳腺癌的发病率是主要指标之一。宫颈癌发病率高的国家为经济贫困国家,而乳腺癌发病率高的国家为经济发达国家。在生活水平较高的国家,女性乳腺癌的发病率上升。 随着经济发展,生活水平提高,人们饮食中的脂肪比例逐步增加。20世纪60~70年代,脂肪摄入量达到占总热量的35%~40%,肥胖及高脂饮食,明显增加了乳腺癌的危险性。营养学专家建议,人们有必要改变饮食习惯与食谱,使脂肪占总热量的百分比控制在25%左右。由于我国的饮食构成和习惯与西方国家存在着差异,脂肪摄入量占总热量的百分比较西方国家低,如我国1982年度的数据提示仅占18%。但是随着近年来的经济发展和生活水平的提高,我国妇女对脂肪摄入量的控制必须引起足够的重视。在上海和北京等大城市的女性中,面临的不是营养不良,而是营养过剩和营养不均衡共存,生活方式不科学的问题,如盲目补充所谓“保健品”,过多滥用维生素现象较为普遍。机关女干部、女教师、公司女白领经常熬夜,用过量喝咖啡来提神。喜爱吃炸鸡及炸薯条等油炸食品,摄入过量超标的高脂肪和高淀粉饮食。尽管从总体上看,减少脂肪的摄入量等改变饮食结构的措施对乳腺癌的预防会有一定的积极意义,但这种作用只是多因素中的一部分,有一定的局限性。有时饮食结构对不同部位癌症发生的影响有一定的矛盾性,如饮食粗纤维过多是胃癌发生的不利因素,而对结肠癌的发生有保护作用。仅仅靠改变饮食结构来控制乳腺癌是不够的[4,13]。 为了指导人们合理营养,营养学会提出了食物指南,并形象的称为“4+l营养金字塔”。“4+1”指每日膳食中应当包括“粮、豆类”,“蔬菜、水果”,“奶和奶制品”,“禽、肉、鱼、蛋”四类食物,以这四类食物作为基础,适当增加“盐、油、糖” [3]。 WHO向我们推荐合理的饮食结构,可以用“金字塔”式来表示,共分4层。 其中糖盐油类占10%,鱼肉蛋奶类占20%,水果蔬菜类占30%,面食米饭类占40%。 “金字塔”的第1层是最重要的粮谷类食物,它构成塔基,应占饮食中的很大比重。每日粮豆类食物摄取量为400~500 g,粮食与豆类之比为10∶1。 “金字塔”的第2层是蔬菜和水果,因此在金字塔中占据了相当的地位。每日蔬菜和水果摄入量300~400 g,蔬菜与水果之比为8∶1。 “金字塔”的第3层是奶和奶制品,以补充优质蛋白和钙。每日摄取量为200~300 g。 “金字塔”的第4乙醇层为动物性食品,主要提供蛋白质、脂肪、B族维生素和无机盐。禽、肉、鱼和蛋等动物性食品每日摄入量为100~200 g。 塔尖为适量的油、盐和糖。3.1.2 保持合理的体质量 在我国乳腺癌患者中,6%~10%的发病与成年后体质量增加有关,更年期妇女则尤为明显。体质量增加体内过多的脂肪转化为类雌激素,刺激乳腺组织增生,导致了乳腺疾病的发生。上海女学生中肥胖比例正在上升,营养过剩以及体质量超重,使女性发育明显提前。据作者近年来开展的上海女性健康教育大课堂活动资料统计表明,目前上海女学生的月经初潮平均年龄较20世纪80年代中期提早了2.5岁,原先86.5%的女学生月经初潮发生在初中2年级阶段,而今78.9%已提早到了小学6年级。这一现象提示了这一代青少年成年后乳腺癌发病可能出现明显的高峰期。 什么是标准体质量界定的标准?2006年全国军队院校的招生体检,已开始执行新修订的体格检查标准,对原有标准进行了修改完善。新标准中提出男性身高>162 cm,女性身高>160 cm才合格。其中边远和少数民族地区男性身高可以放宽至160 cm,女性身高可以放宽至158 cm。男性体质量不超过标准体质量的25%、不低于标准体质量的15%,女性体质量不超过标准体质量的15%、不低于标准体质量的15%才算合格。标准体质量的计算公式为:标准体质量(kg)=身高(cm)-110。3.1.3 注重生活规律与体育锻炼 现代人生活紧张,生活缺乏规律,吃饭、睡眠不按时,缺乏体育锻炼。由于女性的生理改变,导致情绪变化大和免疫力降低等因素,时常侵袭着女性的身体健康。 英国著名社会学家华纳(Warner)提出,乳腺癌的发生与该妇女是否勤快有关。事实证明,懒惰的人较之勤快的人更易患上癌症,女性之所以比男性长寿,原因之一就是女性承担了大部分的家务。加拿大的研究也表明,排除了患乳腺癌的其他因素后,勤于做家务的女性患此病的风险率,比那些很少自己动手做家务的女性减少30%。 家务活动的体力支出与健身房的强迫性出汗不同,温和、有规律的家务锻炼是一种更加经济有效的运动,对降低乳腺癌的患病风险,削减负面情绪都有益,爱做家务的人更热爱生活[23]。 对于绝经后妇女,散步及骑自行车等休闲运动可以预防乳腺癌的观点已被多数研究者认同。荷兰对6.2万名55岁以上妇女进行了为期8年的随访,内容包括她们的饮食习惯和癌症发病风险,并收集了她们平时休闲运动、参与体育锻炼的数据。研究结果发现,每天散步或骑自行车加上其他家务劳动时间超过90 min的妇女较少患乳腺癌,不做运动或家务劳动的妇女乳腺癌发病率没有改变。因此,体育运动是少数可更改的乳腺癌保护因素之一。 WHO的一项调查表明,经常性的体育锻炼,不但增强人体抵抗疾病的能力,而且有助于预防癌症。即使是癌症患者除了接受现代医学治疗外,经常性适量运动也有助于限制癌细胞扩散,可使患者提高生存质量。经常坚持体育锻炼,促进食欲,提高消化功能,使人体必要的营养得到充分吸收和利用,为机体的抗病免疫因素如巨噬细胞、免疫球蛋白、淋巴母细胞和干扰素等的产生和蓄存提供了条件,从而提高了防御疾病的能力。3.1.4 纠正不良的生活习惯 (1)喝牛奶远离乳腺癌:学术界对于牛奶与乳腺癌的相关性颇有争议,主流学者均认为每天喝牛奶能远离乳腺癌。2000年挪威发表了一项研究,该研究在6年时间中随访了4.8万名年龄在34~39岁的未绝经妇女,在排除了年龄、生殖能力、激素水平、身体质量指数和体育锻炼等因素的影响后发现,每天喝牛奶超过3杯的女性,罹患乳腺癌的概率可以减少1/2。 (2)过量饮酒易患乳腺癌:近年来,日本开展的大规模流行病学调查结果显示,每天摄入乙醇量超过一杯啤酒(约350mL)所含乙醇的女性,患乳腺癌的危险比从不饮酒的女性高3倍。研究者认为:“大量饮酒可能会使女性雌激素的分泌更加旺盛,而雌激素会刺激乳腺癌细胞的繁殖。” 历时7年半时间,对日本24个地区约3.6万名40~79岁的女性进行的跟踪调查显示,其间共有151人患乳腺癌。其中平均每天摄入乙醇15 g以上的人数,是从不饮酒人数的2.93倍。由此研究者认为,过量饮酒使女性更易患乳腺癌。1瓶啤酒的乙醇含量约为14 g。若每天摄入乙醇量不足15 g,则不会提高患乳腺癌的患病概率[24,25]。 (3)吸烟与乳腺癌:据WHO统计,吸烟是全球导致死亡和发病率逐年上升的主要原因之一。目前,全球成年吸烟者约有11亿人,到2025年可能将达到16亿,每年有500多万人死于与吸烟有关的疾病。如果没有国际社会的全面介入,到2020年,每年因吸烟死亡的人数将达到1 000万人。WHO特别强调,发展中国家吸烟者人数呈上升趋势,这将严重阻碍社会和经济的发展。 尽管吸烟与乳腺癌之间的关系尚无定论,但远离咽草是维护人类健康的措施之一是毫无争议的。 在2003年举行的第56届世界卫生大会上,192个成员国代表一致通过了第一个全球性公约——《烟草控制框架公约》。《公约》主要包括以下内容:各国在《公约》通过后的5年内,禁止包括赞助活动在内的各类直接或间接烟草广告;各国烟草制造商必须在每个香烟盒正面50%的面积印上健康警告用语,并禁止使用“淡型”及“轻型”等“欺骗性”词语;不吸烟者在工作场所、公共运输工具和室内受到禁烟措施和法律的保护;所有香烟必须有标识,各国加强禁烟合作;鉴于高税收在禁烟斗争,尤其是在青少年吸烟问题上取得的令人鼓舞的成效,《公约》鼓励增加烟草税收;各国政府将禁烟列入法律职权范围;鼓励各国政府筹集资金,帮助发展中国家同吸烟做斗争。 3.1.5 强化母乳喂养意识 母乳喂养不良易导致乳腺疾病尤其是乳腺癌的高发。母乳喂养的时间长短是影响妇女患乳腺癌发病概率的重要因素,甚至超过了遗传因素。美国癌症协会的研究资料显示,妇女如果对自己的每个孩子母乳喂养超过6个月以上(指美国妇女一生生育两胎者),就可以降低患乳腺癌概率5%,即使她们有乳腺癌的家族病史。研究人员还发现,不论孩子的数量多少,妇女每进行1年的母乳喂养,患病率可降低4.3%。这种保护作用对所有妇女都是相同的,不受其他什么因素影响。 不哺乳、不结婚和生育晚是罹患乳腺癌的三大高危因素,延长哺乳时间降低雌激素的水平,对乳腺癌有积极的预防作用。乳腺癌与排卵的月经周期总数有关;排卵的月经周期越长,患乳腺癌的概率越大。而女性哺乳时催乳素水平较高,从而抑制了排卵。如果产后长期哺乳还可将月经时间推迟,即生理性闭经,起到“天然“的避孕效果。妇女分娩后正确的哺乳能保持乳腺的通畅,对乳腺癌的发生有预防作用。如果极少哺乳或从未哺乳易导致乳房积乳,患乳腺癌的危险性明显增加。一般而言,哺乳时间不要超过1年,一般是6~10个月。如果时间过长,卵巢功能会受到抑制,造成乳腺过度萎缩、退化。流行病学研究观察表明,哺乳时间长者,患子宫肌瘤、子宫内膜癌及子宫体癌等多种肿瘤的可能性均较低。 母乳喂养有利于母亲体态健美。婴儿吸吮乳房能促进乳房发育,使乳房更加丰满。反之,乳腺就会退化,乳房逐渐缩小。分娩后及时哺奶,婴儿的吸吮还会反射性地刺激子宫收缩,既可预防产后出血及感染,又可促进腹部的回复,从而有利于体态健美。3.1.6 慎用雌激素替代疗法 随着年龄的增长,中年女性的雌激素水平开始下降,心理和生理都因此受到影响,甚至可能因此危及家庭幸福,合理补充雌激素,避免不良反应就显得十分重要。 首先须弄清是否需要补充雌激素,虽然出现更年期症状的妇女很多,但绝大多数都不需药物治疗,仅有少部分妇女由于症状严重需进行雌激素补充治疗。对于有骨质疏松危险因素的妇女,如绝经早、手术绝经后及饮食中钙摄入量低,蛋白、咖啡、钠盐摄入量高,身材偏瘦,嗜烟酒等,可考虑合理、谨慎地应用雌激素补充治疗。 先对患者进行一次全面的临床检查,对于那些原因不明的阴道出血、恶性肿瘤可疑、有血栓性疾病史妇女禁用雌激素。对子宫内膜异位症、子宫肌瘤、高血压、糖尿病及血脂异常等疾病的患者,尤其有乳腺癌家族史者应慎用。 临床上激素补充治疗的方案有多种,子宫已切除的患者可单用雌激素;雌激素和孕激素联合使用一般用于有完整子宫的妇女。如主要以治疗围绝经期综合征为目的,应短期使用雌激素,可减少子宫内膜癌和乳腺癌发生的危险。为防止绝经后老年妇女发生骨质疏松和骨折,应小剂量口服治疗。 用药期间应经常复查,补充激素的主要风险是可能增加乳腺癌、子宫内膜癌和静脉栓塞等疾病的患病率,必须在专科医生的指导下用药。用药前及用药期间要进行妇科检查、阴道彩超、乳腺癌监测和血压、血脂、肝功、肾功及凝血等指标的监测。初用4~8周复查,之后半年一次监测[26,27]。 3.2 健康教育及行为干预 乳腺防癌健康教育是通过提高女性的群体素质,增强妇女乳腺防癌意识和自我保护能力,大力普及乳腺癌早期发现的科普知识,大力推广“乳腺防癌自我保健检查”活动,是干预性二级预防的措施之一[28-31]。本着上述宗旨,由国家卫生部中国健康教育协会、中国医师协会发起,上海健康教育协会乳腺疾病专家指导委员会主办的“全国百万妇女乳腺防癌健康教育暨普查”活动,以开展健康教育为抓手,以提高全民族妇女群体的整体素质,提高妇女姐妹们的乳腺防癌意识,大力普及乳腺防癌知识为目的,组织妇女自觉地参与到乳腺防癌行动中来,以期达到“降低乳腺癌患者的死亡率,提高生存率”的最终目的。3.3 生殖干预 妊娠对乳腺癌的预防作用是肯定的。在世界各种人种之间,怀孕是预防乳腺癌惟一的正常生理状态。这种保护性现象不是单一物种现象,同样也见于家鼠和小白鼠。例如,Moon[32]曾证明同样暴露于致癌因素下,经产鼠较未产鼠患乳腺癌危险性小。Medina等[33]也用家鼠模型证实妊娠能防止乳腺肿瘤形成。Russo等[34]的进一步研究表明,在化学致癌物(DMBA)给予的前后,短期应用胎盘激素人绒毛膜促性腺激素既能抑制乳腺肿瘤的发生又能控制其发展。 目前为止,生育预防乳腺肿瘤发生的机制尚不清楚。这一预防作用很可能是怀孕驱使着高度倾向肿瘤形成的靶细胞亚群向终端分化的结果。通过靶细胞在泌乳后的优先丢失,或是通过恒定的内分泌变化进一步引起激素内环境的改变,或是乳腺细胞对激素敏感性的改变,从而间接的降低了乳腺癌的发病危险。然而,目前为止,还几乎没有从细胞分子水平来证明这一理论。D’Cruz等[35]报道采用高密度寡核苷酸微阵分析早年的第一次足月妊娠对鼠乳腺基因表达资料的影响,发现经产能显著的下调多基因编码生长因子,如Amphiregulin、多向因子和胰岛素样生长因子。同时也充分的上调生长抑制分子传递生长因子-β3(TGF-β3)和其几个转入靶点。经产也延长乳腺腺体的分化期并能引起终生的腺体内亲红细胞型细胞聚集的改变[27]。 然而,关于影响一般人群危险性的生殖因素(如初潮年龄、妊娠及哺乳的作用)是否适用于BRCA1/BRCA2携带者的研究的研究较少,利用现有的研究成果不能用来更改风险评估或改变控制策略。生殖因素对有BRCA1突变妇女乳腺癌发生的影响研究结论非常不一致,有研究提示,月经初潮年龄早和少产次可能导致乳腺癌危险轻微上升,而首次足月妊娠不影响乳腺癌的危险;另有研究表明,妊娠和BRCA1携带者乳腺癌的发生早有关。可见,通过人为的改变生殖因素(预防目的的怀孕)来干预基因携带者乳腺癌的发生是尚不现实的[36]。3.4 预防性靶器官切除术3.4.1 预防性乳房切除术 近来的研究证明了预防性乳房切除术对有乳腺癌家族史和有乳腺癌遗传素质妇女是有效的。在一项中位随访14年的回顾性研究中,Hartmann等[37]研究了639位基于家族史的中高危妇女预防性皮下乳房切除术的效果,214例高危妇女依她们未治疗的姐妹作为对照,此方法表明预防性乳房切除术将高危妇女的乳腺癌危险至少降低90%,高危组的乳腺癌相关死亡率至少降低81%。另一项前瞻性研究随访了139例BRCA1/BRCA2突变携带者发现,中位随访3年,63位选择观察的妇女中8例发生乳腺癌,而选择接受预防性全乳切除术者无发病病例(P=0.003,95%CI=0~0.36)。这些研究表明预防性乳房切除术明显降低有家族高危因素妇女的乳腺癌发生率。随着保留皮肤的乳房切除术和重建方法等改良外科技术的应用,预防性全乳切除术的医患接受程度提高[38,39]。3.4.2 预防性卵巢切除术 研究表明,在<50岁的BRCA1和BRCA2携带者中预防性卵巢切除术不仅降低卵巢癌危险,而且降低发生乳腺癌危险[40]。但对这类手术的指征及利弊的认识尚未达成共识。3.5 化学药物预防3.5.1 概念及实施的困惑 化学药物预防的定义为“通过应用化学药物(天然的或合成的)阻止或逆转致癌因素来预防癌肿发生”。另有将其定义为用特定的天然或合成的化学物质改变、抑制或阻止癌前病变转化成浸润性癌的过程。 在制定乳腺癌预防策略的过程中值得强调的、至关重要的一点是,致癌因素是怎样或是何时发生作用。在乳腺癌的实验模型中,致癌因素损害的时间选择是非常严格的。一组进行用不同的致癌因素作用于不同种系老鼠的实验表明,致癌因素只有在其青春期的前几个月应用才能诱发乳腺癌。然而,人类对不同的致癌因素最敏感的时期与敏感时限性是不明确的问题。绝大多数的有关致癌因素的知识是建立在小样本的关于已知致癌因素的研究之上。有关放射对妇女损伤的资料提示,年轻妇女暴露于放射线可使其长期处于乳腺癌发病率增高的状态。核弹爆炸的幸存者中乳腺癌发病率增加最高的是十几岁的受害少女。然而这些妇女患乳腺癌时已不年轻。从一组婴儿期进行胸腺放疗的病例和一组青春期少女进行结核病X线检查的病例中的发现,进一步证实了年幼女性受到致癌因素损伤后激素有长期增加的趋势。这两组人群乳腺癌发病率均明显增高。遗传性乳腺癌与特殊基因有关,但通过临床实验鉴别出该危险人群目前尚不切合实际。可见,化学药物预防的有效实施还有根本的问题尚待解决。3.5.2 TAM预防的动物实验 TAM于1999正式被美国食品药物管理局(FDA)批准为预防乳腺癌用药,在此之前首先是应用于老鼠和小白鼠致癌因素模型,探索其预防乳腺癌的潜力。研究表明,长期应用TAM治疗,可抑制没怀孕的过或只怀孕1次的C3H/OUJ雌家鼠的乳腺肿瘤形成。这一作用明显优于早期的卵巢切除术,后者只延缓肿瘤形成。动物实验模型研究还证明,致癌因素作用之后尽早采取预防措施是最有效的。如致癌因素发生时或稍后怀孕的,合理的孕、雌激素联合应用可预防小白鼠乳腺肿瘤的形成;同样,致癌因素损伤后的不同时间内应用抗雌激素药物也可以影响致癌因素的作用。应用致癌因素后应用TAM短期(4周)治疗,不但延缓癌的发生,还可以降低乳腺肿瘤的数量;如果长期低剂量应用TAM几乎完全可以预防乳腺肿瘤的发生。这一实验室发现解释和完善了TAM应用时间与控制对侧乳腺癌发生的关系。1~5年之内TAM应用时间越长,其疗效越显著。3.5.3 TAM预防的临床研究 应用TAM作为乳腺癌的化学性预防的随机前瞻性临床研究主要有4项(表23-1)[41]。其中两组,即NSABP乳腺癌预防试验(BCPT)和国际乳腺癌干预研究Ⅰ(IBIS-Ⅰ),显示用TAM可以降低患乳腺癌的危险性。作为IBIS-Ⅰ试验的初步研究,Royal Marsden Hospital(RMH)的TAM化学预防试验(tamoxifen chemoprevention trial)和意大利TAM预防研究(italian tamoxifen prevention study)的初步分析显示,TAM在降低乳腺癌发病率方面上没有作用。 (1)NSABP的BCPT-Ⅰ乳腺癌预防试验:1992年美国国家癌症研究院正式启动了NSABP的BCPT-Ⅰ项目,主要研究目的是确定TAM是否能降低高危人群中浸润性乳腺癌的发病率。入组标准为:≥60岁;35~60岁、应用Gai1模型评价风险指数,5年预期乳腺癌发病危险性至少为1.66%;或有小叶原位癌(LCIS)病史。1992年6月~1997年9月13 388名妇女入组后被随机分为TAM(20 mg/d)组和安慰剂组,几乎所有入组者均是白种人(96.4%),超过1/3(37.1%)者做过子宫切除,超过1/2者(56.8%)有1个以上的一级亲属患有乳腺癌。试验于1998年3月终止,平均随访时间54.6个月。在13 175例坚持至试验结束的妇女中,有368例发生了浸润性或非浸润乳腺癌。如表23-2所示,在浸润性乳腺癌所有的危险性降低了49%。在安慰剂组中有175例发生了浸润性乳腺癌,而TAM组只有89例(RR=0.51,95%CI=0.39~0.66,P<0.000 01)。每年发生浸润性乳腺癌的比率TAM组为0.34%,安慰剂组为0.68%。在此试验的所有组别中(绝经前、绝经后及所有危险变量范畴)均降低了发生浸润性乳腺癌的危险性。发生非浸润乳腺癌的危险性降低了50%。发生非浸润乳腺癌者,69位妇女在安慰剂组,35位在TAM组(P<0.002)。非浸润性乳腺癌的平均年发病率安慰剂组为0.268%,TAM组为0.135%。 BCPT试验显示,有LCIS或非典型增生病史的妇女应用TAM获益更大。有LCIS病史妇女乳腺癌患病危险率降低了56%(RR=0.44,95%CI=0.16~1.06),非典型增生病史妇女危险性降低了86%(RR=0.14,95%CI=0.03~0.47)。TAM使ER阳性肿瘤的发生率降低了69%,但ER阴性肿瘤无差异[42]。 服用TAM的妇女其骨质疏松性骨折的发生率降低了19%(111/137安慰剂组)。骨盆骨折降低了45%,但因样本较小而无法断定有无统计学意义。(2)RMH化学预防试验:RMH化学预防试验是于1986年开始,作为IBIS-1试验的前期研究。这个随机的、有安慰剂对照的试验的目的是确定TAM能否预防有家族史的健康妇女发生乳腺癌。入组条件为:至少有一位50岁以前患乳腺癌的一级亲属,或是任何年龄的一级或二级亲属患双侧乳腺癌。在研究中,受试妇女允许使用激素替代疗法(HRT)。在1986年10月~1996年4月,2 494名年龄在30~70岁的妇女随机接受了最多8年的TAM(20 mg/d)或安慰剂试验。主要研究终点为乳腺癌的发生率,中位随访70个月,可以做为结果分析的妇女有2 471名。试验发生乳腺癌的最终数据安慰剂组中75例,TAM组中62例(OR=0.83,95%CI=0.58~1.16)。结论是TAM对乳腺癌的发生没有保护作用;HRT和TAM在乳腺癌发生上无相互作用。对此试验的质疑是样本小、缺少评判结果的统计学效力,以及定义高危乳腺癌妇女方法的不标准。(3)国际乳腺癌干预研究Ⅰ:在IBIS-Ⅰ研究中,入组条件为:女性患乳腺癌的危险性在45~70岁增加2倍以上,40~44岁增加4倍以上,35~39岁增加约10倍以上(表23-3)[43]。危险因素包括家族史、LCIS、非典型增生、从未生育、有良性乳腺病活检史等(模型的详细资料未公布)。约60%的妇女有≥2个的一级亲属患有乳腺癌,60%的妇女10年预期乳腺癌发生率为5%~10%。1/3的女性进行过子宫切除术。此试验允许使用HRT,约40%的妇女在试验的某时段使用过HRT。主要研究终点为乳腺癌的发生率,包括导管内癌(DCIS)。1992年4月~2001年3月,7 152名年龄35~70岁妇女随机接受了3~5年的TAM(20 mg/月)和安慰剂试验。共有7 139名妇女可供分析,其基本情况如表23-3所示。中位随访50个月,诊断乳腺癌(包括DCIS)170例。TAM组发病率比安慰剂组低32%(TAM组69例,安慰剂组101例)。BCPT试验中,乳腺癌5年发病危险为2%~5%的妇女乳腺癌的发生率降低了32%~34%,与IBIS-Ⅰ试验相同。IBIS-Ⅰ试验中,ER阳性浸润性乳腺癌的危险性降低了31%,而ER阴性肿瘤的危险性没有降低。此试验中使用HRT的妇女在TAM组有38例、安慰剂组有29例发生了乳腺癌(OR=0.76,95%CI=0.47~1.23)。仅在试验开始前使用HRT的妇女,安慰剂组中有21例、TAM组中有9例发生乳腺癌(OR=0.43,95%CI=0.20~0.91)。 尽管TAM组中,使用或从未使用HRT的乳腺癌发生率没有差异,但是TAM降低了IBIS-Ⅰ研究前使用过HRT妇女的乳腺癌的发病率。在试验期间应用HRT的妇女,TAM使其浸润性乳腺癌发病率降低了24%,与从未使用过HRT妇女的27%降低相似;而仅在试验开始前使用过HRT(不是在试验中)的妇女,发病危险性降低57%,有显著的统计学意义。 (4)意大利TAM预防研究:意大利TAM预防研究评价了TAM对35~70岁健康妇女的作用。因为考虑到TAM有诱发子宫内膜癌的潜在不良反应,此试验仅局限于按受过子宫切除的妇女。研究开始于1992年10月,并不断补充入组至1997年7月。5 408名妇女随机分组接受TAM(20 mg/d)或安慰剂治疗共5年,在资料完整的5 378例妇女中,48.3%曾行双侧卵巢切除术,18.2%有一级亲属或有姨母、姑母患有乳腺癌。试验中允许使用HRT。主要研究终点为乳腺癌发病率和死亡率的降低。中位随访46个月,发生了41例乳腺癌,其中19例发生于TAM组,22例发生于安慰剂组(P=0.6),死于血管疾病的人数低于依据意大利全国发病率预期的死亡数。在一个非试验设计的亚组分析中发现,TAM对试验期间应用HRT的妇女有保护作用。早期试验结果显示,对乳腺癌发病危险性正常或稍低的妇女,TAM无明显的保护作用,但使用HRT的妇女通过TAM获益。在2002年发表的结果中,中位随访延长至81.2个月时,确诊79例乳腺癌,45例发生于2 708名的安慰剂组,34例发生于2 700名的TAM组(OR=0.76,95%CI=0.47~1.60),差异无统计学意义。试验期间应用过HRT妇女的乳腺癌累积发病率在TAM组为0.92%,安慰剂组为2.58%。试验前或试验期间应用HRT的妇女中,安慰剂组791例有17例发生乳腺癌, TAM组793例有6例(P=0.022)。2002年公布的资料支持早期实验结果,即TAM对预防乳腺癌具有一定的保护作用,但在正常人群或患病危险性轻度增加的妇女中差异无显著性;结果同样提示,TAM似乎可以降低使用HRT妇女的乳腺癌发病危险性。 在另外的亚组分析中,ER阳性乳腺癌高危人群,包括女性身高超过160 cm(该组的中位身高)、至少有1个有功能的卵巢、13岁以前月经来潮、24岁前无足月妊娠。这组702名妇女(占该试验人群的13%)被列为高危组,其他4 693名妇女(占该试验人群的87%)为低危组。高危组乳腺癌患病危险性高于低危组3倍。TAM降低了高危组的乳腺癌发病率(3例对安慰剂组的15例,P=0.003);但在低危组没有作用(TAM组31例;安慰剂组30例;P=0.89)。随机化前未将该亚组作为分层指标,这些结果尚需随机前瞻性研究加以认证。 与绝经后妇女相比,TAM能明显降低绝经前妇女乳腺良性疾病的发病率。这可能反映这样一个可能性,即预防性用药宜早不宜晚。然而,TAM降低基因突变携带者乳腺癌危险的信息有限。既然TAM可能仅降低激素受体阳性乳腺癌的危险,那么TAM可能对BRCA2携带者更有效,因为BCRA2携带者组织倾向激素受体表达阳性(ER阳性率66%~93%),而BRCA1携带者常为激素受体阴性乳腺癌(ER阳性率10%~35%)。 TAM对有基因突变携带者的预防作用,研究表明,TAM可预防有BRCA1基因突变携带者(OR=0.38,95%CI=0.19~0.74)和BRCA2基因突变携带者(OR=0.63,95%CI=0.2~1.50)的对侧乳腺癌的发生[44]。应用2~4年TAM的妇女,发生对侧乳腺癌的危险性降低了75%。BCPT研究对比了有BRCA1或BRCA2基因突变携带者用TAM或安慰剂对乳腺癌发病率的影响。在288例中可以获得DNA的乳腺癌患者中,通过完整的基因片段分析,19例(6.6%)为BRCA1或BRCA2基因突变携带者。8例BRCA1基因突变携带者中有5例接受TAM,3例接受安慰剂(RR=1.67,95%CI=0.32~10.70)。11例BRCA2基因突变携带者中有3例接受TAM,8例服用安慰剂(RR=0.38,95%CI=0.06~1.56)。研究结果提示,TAM并不能降低BRCA1基因突变携带者的乳腺癌发病率。 用于降低乳腺癌危险性时,TAM的剂量为20 mg/d,这一剂量已被FDA认证。其他的剂量及用法的安全性及有效性尚未评估过。没有研究确定开始服用TAM的最早年龄,但是BCPT的研究提示绝经前有乳腺癌高危因素的妇女使用TAM可能带来延长总人口寿命的最大好处。因为随着年龄的增加,血栓随之增加,而且TAM疗法也带来了中风及肺栓塞这两个致命危害,所以对绝经后的妇女是否选用TAM必须认真考虑好处及风险。 尚无关于TAM基本预防性服药期限的研究。辅助治疗研究资料显示,在对侧原发性乳腺癌的发病率研究中对比使用TAM和安慰剂,TAM有时间依赖、剂量相关的特点。TAM使用5年可降低47%的第2个原发癌的发病率,缩短用药期限其降低危险性的概率也同样降低(1年降低13%;2年降低26%)。这一辅助治疗资料同时显示TAM的作用大约可持续到停药后10年以上。后续临床试验将确定服用TAM 5年以上是否有益。尚未设计和进行降低乳腺癌危险性的理想用药期限的试验。3.5.4 其他SERMs临床应用研究 SERMs是一大类与雌激素受体有关的有结构差异的药物。SERMs可以保持某些雌激素的正向作用,同时预防对促进再生组织增殖等方面的反作用。目前有三种属于SERMs家族的临床有效的药物,分别是TAM、托瑞米芬(Faareston, 法乐通)和雷洛昔芬。3.5.6 芳香化酶抑制剂的应用研究 芳香化酶通过增加局部雌激素合成作用,可在乳腺癌的早期形成中起作用。体内模型表明芳香化酶在乳腺组织中表达可导致癌前病变。乳腺癌的一个主要治疗策略就是通过应用芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitors,AIs)直接完全消除雌激素及其代谢物的作用。芳香化酶作为一种复合酶在雌激素合成过程中的最后一步起作用,将雄激素、雄烷二醇和睾酮(外周组织中的)转化为雌激素、雌酮和雌二醇。AIs通过阻止芳香化酶起作用,导致靶器官中雌激素及其代谢物耗尽或减少。AIs是抑制雌激素活性的药物。AIs的作用是通过抑制芳香化酶(aromatase enzyme)而抑制周围的雌激素合成:肾上腺素→雄烯二酮→(作用点)雌二醇;AIs不抑制卵巢的雌激素合成,因此,AIs降低周围雌二醇水平仅在绝经后妇女有效,在绝经前无效(图23-3)。阿那曲唑(瑞宁得,anastrozole)、来曲唑(弗隆,letrozole)是非甾体激素类可逆性芳香化酶抑制剂,而依西美坦(6-甲烯基雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮,exemestane)是甾体类不可逆性芳香抑制剂。AIs具有抑制血清中雌二醇的能力,几乎完全阻断了乳腺癌组织中及乳腺外如脂肪肌肉、皮肤、正常乳腺细胞的内源性雌激素的产生。在绝经妇女中,雌激素在以上组织产生一个相对较低的水平。用第3代AIs几乎可以完全阻断这些外围的芳香化作用,并且毒性作用很小。AIs可预防致癌物诱发的肿瘤形成(如MNU-和DMBA诱发的鼠乳腺癌)和动物模型中自发乳腺肿瘤的形成。 ATAC试验包括9 366名绝经后早期乳腺癌患者。中位随访33个月显示,无瘤生存时间延长(HR=0.83,95%CI=0.71~0.096,P=0.013)。阴道出血、阴道分泌物、脑血管意外、深静脉栓塞、潮热和子宫内膜癌等不良反应明显降低。同时对侧乳腺癌的发病率比TAM组降低了58%(RR=0.42,95%CI=0.22~0.79,P=0.007)。在随访47个月的资料显示,在降低ER阴性乳腺癌的发生率上,阿那曲唑优于TAM。但结果不如最初报道时那样显著(OR=0.56,95%CI=0.32~0.98,P=0.4)。除了ATAC试验中降低对侧乳腺癌发病率的阳性发现,还有好几项试验正在用于检验AIs对乳腺癌的预防作用。NSABP的B-35临床试验对比了阿那曲唑与TAM在绝经后患DCIS妇女行乳房区段切除加放疗后的效果。这一设计包括2008年前入组的3 000多名妇女。试验将提供有关绝经后妇女用阿那曲唑降低乳腺癌危险性的进一步研究资料。IBIS-Ⅱ对比了阿那曲唑和安慰剂在乳腺癌高危人群中的作用。长期使用的安全性和生活质量也是本研究的目的。直到本试验结束才能正确评价在降低绝经后妇女乳腺癌风险中AIs的作用。3.5.7 视黄素 天然或源于维生素A合成的视黄素(retinoids)在实验模型中证明有抗癌作用。研究证实,视黄素在细胞代谢过程的多个环节起调节作用,其中包括增殖、分化、恶变和凋亡方面。从药理学角度看,视黄素在体内外均能恢复癌前或癌细胞的分化增殖规律。大量的各种动物实验模型证明,视黄素可有效的预防包括乳腺癌在内的各种上皮癌。然而,长期服药会造成毒副反应如皮黏膜毒性、血甘油三脂过多和致畸性,导致治疗应用受限。通过改变视黄素的基本结构开发了低毒性的同类药物。视黄酸的合成酰胺产物,如Fenretinide或N-4-hydroxyphenyl(4-HPR)是20世纪60年代末合成的全反视黄醇衍生物。Moon等[50,51]检测了其生物活性,并证实其优先在乳腺中蓄积。1979年第一次阐述了Fenretinide对抗老鼠化学致乳腺癌的作用。在动物模型中较其他视黄素药物的毒性较低,且具有更强的抑制乳腺癌的活性。基于这些原因,Fenretinide在多项临床试验中被评估。意大利研究者在DCIS和Ⅰ期乳腺癌患者中进行了一项临床试验。试验包括2 867名应用Fenretinide预防再发乳腺癌的妇女。随机将患者分为两组,无治疗组(1 435名)和Fenrentiuid治疗5年组(1 432名),在中位随访时间为97个月的观察中,两组在同侧乳腺癌的发生中没有明显的统计学差异。然而发现Fenretinid的作用与月经状态有关,经前妇女可以获得治疗作用(对侧乳腺癌修正HR=0.66,95%CI=0.41~0.97;同侧乳腺癌修正HR=0.65,95%CI=0.46~0.92)。绝经后妇女有相反的作用(对侧乳腺癌修正HR=1.32,95%CI=0.82~2.15;同侧乳腺癌修正HR=1.19,95%CI=0.75~1.89)。 TAM和Fenretinide联合应用预防的可行性正在研究之中。无论是抑制MCF-7系乳腺癌细胞生长还是在预防N-methyl-N-nitrosourea诱发的鼠乳腺癌方面,TAM和4-HPR均有协同和相加的作用。在人体试验中,TAM和4-HPR联合应用具有较好的安全性和可耐受性。总之,这些发现表明,Fenretinide在乳腺癌预防中的作用还需进一步阐明。 Fenretinide最常见的不良反应为暗适应降低(发生率19.0%)和皮肤不适(18.6%),少见不良反应为胃肠道不适(13.0%)和眼球表面不适(10.9%),而在对照组发生率为暗适应降低2.9%,皮肤不适2.9%,胃肠道症状5.4%,眼球表面不适3.2%。使用Fenretiaide出现的症状停药后可消失。而两组之间未发现实验室检查异常。由于Fenretiaide降低乳腺癌危险性的有效性和安全性资料是有限的,FDA尚未批准其可以用于乳腺癌的预防。 对视黄素X受体选择性配子LGD1069对NMU诱导的乳腺癌模型影响的研究发现,LGD1069对NMU诱导的乳腺癌模型具有化学预防和治疗的作用。在这个动物模型中,LGD1069根除瘤细胞并且防止新的肿瘤形成。这一化合物无论是治疗还是预防肿瘤均优于TAM。另外经Ⅰ期/ⅡA期临床试验表明,LGD1069只有很少或没有传统的视黄素有关的毒性作用,故具有良好的临床可耐受性。近来报道,LGD1069对C3(1)-SV40Tag转基因老鼠乳腺肿瘤和MMTV-erb-b2转基因老鼠ER阳性肿瘤具有有效的抑制作用。总之,这些试验表明,受体选择性视黄素具备乳腺癌预防作用,特别是预防ER阳性乳腺癌。近期,几个选择性的视黄素和Rexinoids正在完成Ⅰ、Ⅱ试验并表现了良好的效果。3.5.8 COX抑制剂 环氧化酶(COX)系统是由COX-1和COX-2两种异构酶组成的,这些酶是细胞内制造前列腺素的复杂酶系统的组成部分。被称作底物杂交的COX-2异构酶有大量的活性位点,可以产生大量类似前列腺素的分子,其中某些物质可能具有产生癌基因分子的机制。COX抑制剂分为选择性和非选择性两种,大多数非甾体类抗炎药物(NSAIDs)是作为COX的竞争性抑制剂并通过与生化细胞的位点可逆性结合而起作用的。已知一种表达于恶性肿瘤组织的COX-2蛋白具有增大肿瘤体积、组织学分化高、激素受体阴性表达和高增殖率的特性。转基因鼠的研究表明,COX-2的适度表达可使从未受孕鼠的乳腺癌发病率提高和围妊娠期乳腺肿瘤增多。转染具有完整COX-1或COX-2 DNA的乳腺癌细胞可以导致细胞的侵袭性增加和MMP-2(matirix metalloproteinase-2:一种表达在人类乳腺癌,可以降解细胞膜基质的酶)的表达增高。 阿司匹林是一种有效的COX抑制剂。在一项随诊时间为6年、样本例数 为27 616的绝经后妇女组成的前瞻性队列研究中,发生938例乳腺癌。经其他的乳腺癌危险因素调节后,用阿期匹林或其他NSAIDs药物的妇女比不用药者降低了乳腺癌的危险性(RR=0.80,95%CI=0.67~0.95)。未发现乳腺癌发病危险性的降低与增加服用阿期匹林的次数有关。每周服用阿司匹林6次或6次以上的妇女经多因素调整后,乳腺癌发生率RR为0.71(95%CI=0.5~0.87)。服用阿司匹林以外的NSAID药物乳腺癌发生率没有变化。由于使用NSAIDs药物的期限和剂量的可靠数据尚不充足,目前尚未赞同应用COX抑制剂降低乳腺癌的危险性。3.5.9 植物性雌激素 在许多食物中发现有酚类植物化学物质。其他的酚类化合物包括茶叶和葡萄酒中发现的硐醇、红酒和桨果中的鞣花醇和丹宁醇等。酚类植物化学物质象雌激素一样可以与ERs结合,产生某些抗氧化作用并产生致癌性。其他有关染料木黄酮的作用机制还包括抑制DNA的拓朴异构酶、参与抑制DNA转录因子C-fas和C-jun的表达和影响转化生长因子β(TFGβ,一种调控细胞周期从G1期转向S期的抑制剂)等。大豆雌激素防癌的机制很多,包括各种抗增生作用、调节体内激素代谢酶和结合蛋白质、引入凋亡和可能存在的抗血管生成基因的作用。许多研究表明,在无雌激素存在时,isoflavone有雌激素样作用,然而存在雌激素时它却有相反的作用。这使人想到一种竞争性ER间接抑制。这种现象的普遍性尚未出现在所有的组织中,特别是没有显现在乳腺组织中。也可能是微量染料木黄酮在预防乳腺癌中几乎没有作用。在高剂量时(>10 μmol/L),染料木黄酮对MCF-7乳腺癌细胞有抗增殖作用,且与ER状态无关。于是推测这种作用不取决于受体,而是可能有调节作用的染料木黄酮对酪氨酸酶活性的抑制作用所调节。染料木黄酮也是一种在细胞分化过程中占主要组成部分的DNA指示酶抑制剂。它也是一种抗氧化剂并可导致试验中的乳腺癌细胞凋亡。染料木黄酮对试管中的血管内皮细胞具有抗增殖和抗血管形成的作用。染料木黄酮也诱导生长抑制TGF-β的表达。TGF-β可减少乳腺上皮细胞的增殖。 有关大豆蛋白可促进乳腺癌的争论仍在继续。有些ER阳性乳腺癌细胞在低浓度isoflavone染料木黄酮时细胞增殖,高浓度时有抑制作用,也已清楚它对ER阴性细胞只有减缓生长的作用。大量培养的乳腺癌细胞的增殖对染料木黄酮没有反应,实际上是大豆植物雌激素TGF-β产生了抑制作用。还有部分研究表明,对女性乳腺癌有潜在的雌激素样作用,虽然这些作用并不一定伴有细胞增殖。单独的大豆植物雌激素对乳房没有明显的雌激素作用。 评估各种酚类植物化学物质作为化学预防药物来降低乳腺癌的危险性的大量临床前期和临床研究正在进行。没有前瞻性资料表明酚类植物化学物质有降低患乳腺癌危险性的作用。3.5.10 其他化学预防的研究 (1)口服避孕药:对于口服避孕药与卵巢癌关系的研究发现,整个人群和有卵巢癌家族史妇女的口服避孕药对卵巢癌危险均有有保护作用。避孕药对一般人群乳腺癌的危险性的研究结论不一致,但似乎倾向于有弱的降低乳腺癌发生的作用。对于口服避孕药与遗传性乳腺癌危险关系的研究,Narod等进行了病例对照研究,共包括1 311对BRCA1/BRCA2突变的妇女,BRCA1携带者30岁前使用口服避孕药或使用5年以上者,其乳腺癌的危险升高(RR为1.3~1.4),但95%CI的下限接近1.0[52]。口服避孕药对突变者BRCA1/BRCA2基因的确切影响,需要进一步的研究来验证。 (2)HRT:年轻时选择接受预防性卵巢切除术的BRCA1/BRCA2携带者常考虑接受HRT来处理过早绝经的后遗症。关于突变携带者此治疗危险的资料很少。但是,有关HRT在健康的绝经后妇女中的作用的研究结果正引起整个人群HRT指征的再评价。妇女健康促进计划(WHI)绝经后健康妇女的雌激素和孕激素的随机双盲安慰剂对照试验进一步验证了几个队列研究的结果, HRT的长期使用与上升的乳腺癌危险有关。WHI研究的结果表明,联合HRT使用5年,浸润性乳腺癌RR为1.26(95%CI=1.0~1.59)。对预防性卵巢切除术导致过早绝经的年轻BRCA1/BRCA2携带者来说,HRT的使用问题仍是未达成共识的问题。3.5.11 化学药物预防的展望 有效的预防和治疗策略包括应用药物阻止雌激素在乳腺中的作用。雌激素拮抗剂TAM在高危险妇女中尤为有效。尽管TAM有如此之多的优点,但是长期应用也会有不良作用(子宫内膜癌和血栓性疾病)。雷洛昔芬在乳腺中是一种有潜力的对抗雌激素药物,但是在骨和心血管系统中又有雌激素受体拮抗作用,对子宫内膜的作用也很少。它的发现为TAM的靶向应用提供了替代策略。在STAR临床试验中,雷洛昔芬比TAM好。新一代SERMs如EM-652、GW-5638和SP500263也是有潜力的化学预防药物。无论是治疗转移乳腺癌还是新辅助化疗方面,AIs似乎均优于TAM。那些常见的由于长期服用TAM所致的毒性作用和严重但是罕见的不良反应,似乎在AIs中很少出现。然而,目前有影响的关于AIs降低乳腺癌危险性的随机临床试验才刚开始,在化学预防方面的进展尚未明了。但是,重要的是AIs在骨组织和脂代谢、已知的功能和其他雌激素依赖组织的长期作用被仔细的评价。然而,尽管有如此多的顾虑,AIs除可用于治疗绝经后妇女早期乳腺癌外,也选择性的应用于预防治疗。目前,只观察到TAM在ER阳性乳腺癌中预防乳腺癌的好处。因此,对预防ER阴性乳腺癌的药物的需要是非常迫切的。或许,其候选药物是非甾体类抗炎药物,特别是COX-2抑制剂Celecoxib(西乐葆)对乳腺癌细胞系有抑制其生长的作用,并且可以导致老鼠体内DMBA诱导乳腺癌的退化。并且证实西乐葆具有抑制MMTV-erbB-2转基因鼠体内HER-2/neu诱导乳腺癌的作用。COX-2抑制剂同样具有降低鼠模型体内致癌物诱发乳腺癌的生长作用,这一发现预示了其化学预防潜力。近期,几项Ⅰ、Ⅱ期临床预防性实验正在评估COX-2抑制剂对乳腺癌的化学预防作用(表23-6)。 其他的预防ER阴性乳腺癌的药物包括受体酪氨酸激酶(RTK)或单克隆抗体。通过单克隆抗体或是小分子酪氨酸激酶抑制剂对表皮生长因子(EGFR)功能的抑制具有对抗乳腺癌细胞系的作用。近期研究表明,EGFR抑制剂ZD1839在转基因老鼠体内具有抑制ER阴性乳腺癌发展的作用。基于这项有利发现,许多EGFR特殊化合物和单克隆抗体被应用于临床试验。EGFR家族成员erbB-2(HER-2)被认为是浸润性乳腺癌中最重要的癌基因。erbB-2的过度表达导致对内分泌治疗及化疗的无效。在发现乳腺癌HER-2过度表达的基础上,发展了对抗HER-2的单克隆抗体即trastuzumab。Telomerase抑制剂、isoflavonoids、polyamine biosynthesis抑制剂(DFMO)和2-ME2也是有潜力的化学预防性药物。
乳房(breast),人类女性和其他雌性哺乳动物的第二性征器官。从生物进化的角度,乳房是人类得以延续的源泉,哺乳是其基本功能,承担着繁衍后代的重任;从社会进化的角度,乳房又是性器官的一部分,是伴随女性终生的永恒功能,体现在性、爱和美三个方面;同时,社会又为乳房制造了美丽与邪恶的永恒主题。在漫漫人生中,在婴儿眼中,乳房即是食物;在男人眼中,看到的是性爱;在艺术家眼中,看到的是美;在政治家眼中,看到的是可利用的工具;在商人眼中,看到的是金钱;在医生眼中,看到的是健康和疾病……。从乳房的基本功能我们可以看出,乳房作为哺育人类的源泉,体现出母性之伟大;她的性、爱和美的女性功能,不仅为繁衍人类、孕育和哺育生命做出巨大奉献,还为人间带来无穷欢愉和快乐;不仅把爱撒满人间,还把美的春天永留人寰!一对健康美丽的乳房能给女性做母亲之尊严,也赋予女性之自信!漫漫人生中,乳房为人类而美丽,为社会而美丽,更为女性自己而美丽!本著作辟此专题的主要目的是唤起临床医生对乳房“地位”的认识,将爱惜、保护乳房美的意识体现在自己的临床实践过程中。1 乳房的生物学功能 乳房首先是生命的摇篮,她分泌的乳汁是已知自然界最具营养价值的物质,是新的生命赖以生存、生长和发育的先决条件(科学发展代乳品似乎冲淡了其功能),因此,她受到了人类社会空前绝后的崇拜、呵护,甚至一度成为人们顶礼膜拜的图腾。中文“乳”字在甲骨文中可分解“爪、子、乚”三部分,寓意以爪抱子哺乳,象征妇女手抱婴儿哺乳形(清·张玉书,陈延敬等《康熙字典》)。 “母”字是2个各含一点乳汁的方形的乳房叠在一起(秦·李斯《苍颉篇》)。在多数语言当中,乳房与母亲都用相同的发音,即口语化的“妈妈”,如拉丁文乳房的词头为mamma-或mammo-,英语“mother”和“mammy”,汉语“妈妈(mama)”;人类出生时,最先开口发出的开口音是“ma”,预示婴儿在寻找生存的源泉——乳房,在我国的部分地区,乳房用“馍馍(馒头)”的谐音称之。由此可见,在人们的观念中乳房与母性密切相关。 巴斯德消毒法(19世纪末)让动物乳汁变得安全可饮之前,新生儿的存活完全依赖母亲的乳房。乳房是哺育人类的源泉。古原始时期,乳房的作用主要在于分泌乳汁,繁育后代,与生命的孕育和诞生联系在一起。原始人类对女性乳房的认识仅局限于它的生理价值。大乳房因乳汁丰富而被神圣化到至高无上的位置(与漂亮无关),突出的乳房显示着对女性的生殖崇拜。人类最早对女性进行描绘大约是在2.5万年前。这些女性人像是用石头、猛犸象的象牙和粘土雕刻而成的,它们大约有4~22 cm高,大多数都相对较小。这些雕像中有60多个是在欧洲广袤的地区内发现的。所有这些雕像都有丰满的乳房、大腿、腹部和臀部,但是对她们身体其他部分的刻画却很粗略。人们对这些雕像有很多解释,一个普遍的观点认为,它们是生殖力的象征,这就是为什么它们经常被人称作维纳斯雕像。维纳斯是罗马神话中的爱神。目前还不清楚这些雕像是否是崇拜的对象或者希望怀孕的女性的护身符。人类在制作这些雕像的时候还处在狩猎和采集食物的原始社会阶段,人们不可能普遍这么胖,发胖需要定居的生活,驯化植物和动物并且不能从事太多的体力劳动。因此,看起来这些雕像可能代表女性的生殖和哺乳功能。怀孕和哺乳通常会使身体的这些部分变大,而雕像对这些部分又进行了极度的夸张。硕大的乳房和腹部是孕妇的特征,她们上臂和大腿的脂肪增加以便应付哺乳期间额外的能量消耗。女性的生殖力一直是人们崇拜的对象,即使是在男性占统治地位的社会里也是如此。因此,这些夸张的对有生殖能力的妇女的表现形式,反映出那个时代的文化所追求的理想形象。这些女神像的姿态经常是双手放在肚皮上或胸前,似乎在诉说女性繁殖与授乳的力量值得崇敬。一幅出土于奥地利维林道夫的、距今4万年前的母神雕像以其丰满的乳房、肥大的臀部和宽大的骨盆以及隆突的腹部为特征,这副母神雕像突出表现了女性的生育能力。古希腊神话中的丰收女神像,背景天空上腾飞着呼风唤雨的神龙,地上是春耕秋收的农民;女神头上插着稻穗,右手拿着镰刀,左手抱着五谷和牛角,上身裸露出健美丰满的乳房。这幅画是关于乳房作为丰饶、多产象征的最高概括和集中表现。在旧约圣经希伯来世界里,女性最重要的角色是母亲;新约圣经时代里,人们则仰拜神奇的圣母玛利亚,因为她孕育了耶稣基督。犹太教与基督教传统里,乳房是制造乳汁的器物,攸关着希伯来子民与基督信徒的生存,圣母乳子的形象成为滋育信徒灵魂的象征。在中国苗族的传说中,他们的祖先是一个有长乳房的母亲,她生育了众多的子女,用长乳房哺育他们。由此可以窥见,古代“美人”必需具备子孙繁荣的生理条件。 纳菲(Naphey)医生在1869年出版《女性生理的一生》(The Physical Life Of Woman)广受欢迎。他在“生育”一章里,主张哺乳原则有益所有母亲,建议产妇应当在孩子诞生后马上母乳喂食,因为“妇人产后立即泌乳,而婴儿需要母亲乳房最初分泌的乳汁。”可见,当时医界已经明白了初乳的重要性。 17世纪荷兰共和时代,乳房成为公民责任的象征,喂食母乳不仅对家庭有益,对国家也有贡献。一个世纪后,喂食母乳成为法国大革命的重要部分,不少法国人奉行卢梭(Jean Jacques Rousseau)的主张,认为法国母亲如果不将幼儿送往奶妈处扶养,而是亲自哺乳,便能达成社会改革的目标。喂食母乳原本是个人选择,当时却成了公民责任的象征,无数绘画还以裸胸女性作为法国共和的象征。 卡多甘医生(William Cadogan)于1748年出版的《哺乳论述》(Essay upon Nursing)广受欢迎,在英、美及法国被译成多种版本。他在书中恳请为人母者遵循“不会出错的自然之律”,担起哺乳责任;虽然父亲被排除在哺育行为外,卡多甘也要求他们扛起“监督者”的角色。当时医学界也已经认识到了母乳喂养对婴儿健康的重要性,指出喂食母乳比奶妈哺乳、使用“代乳”和奶嘴要好得多。纳菲指出,里昂和帕特内等欧洲城市养育院的婴儿,普遍由奶妈哺乳,死亡率分别高达33.7%与35%;巴黎、理姆斯和爱克斯地的养育院婴儿则多食用代乳,死亡率分别高达50.3%、63.9%与80%;纽约市食用代乳的儿童,死亡率更是将近100%。有了统计科学做后盾,纳菲的建议形同“医生命令”,他说:“婴儿出生后的前4个月至半年里,只应从母亲的乳房吸取养分,婴儿最好是吃食母乳1年。”医生就像传道土或教士,用“应该”、“责任”和“义务”等字眼命令母亲哺乳。 母乳哺育婴儿不仅给予婴儿所需要的全部营养,而且还有温暖、安全以及人类进化的过程中使婴儿希望并喜爱的肌肤接触。孩子在吃奶的大部分时间里都会看着母亲的脸,并与之进行目光的交流。尽管婴儿在出生后很快就会记住母亲的气味和说话的声音,但她/他还在哺乳的过程中才开始认识母亲的面容,通过目光与母亲进行交流是一件令人感到满足的事情的。对一个用母乳喂养的孩子来说,在一天的24 h中,累计有3 h的时间可以被紧紧地抱在母亲怀中感受幸福与安全,这还不包括她/他的母亲与她/他一起玩耍,对她/他说话,激发她/他的兴趣和逗她/他发笑所花的时间。用母乳喂养的孩子仅仅因为母乳喂养就可以有很多时间和母亲待在一起。人类在婴儿期体验满足和关爱方式与成年后能够在怎样的程度上给予并体验这些满足和关爱有着非常紧密的联系。母乳喂养可以使婴儿在成为一个热情而且愿意接受别人的人方面领先了一步。 母乳喂养母亲可以从这种亲密的接触中获得舒适和亲密的感觉,可为母亲带来满足感和快乐,甚至带来性满足感,这种感觉与她们以前经历的性快感相比具有更为平静的感觉。母乳喂养所带来的快乐可能是女人和她的孩子之间之所以会形成持续终生联系的原因之一。 今天,人们对女性用母乳喂养婴儿的意义已经淡漠到相当的程度,我们依然能够看到在临窗的阳光里母亲在全然没有任何顾忌的环境中,裸露出自己硕大和饱满的乳房,让孩子贪婪地吮吸乳汁的美好画面,这是一幅绝对的能够感动人的场景。2 乳房的性功能 将乳房作为女性的象征是准确的和恰当的。经典的人体解剖学教科书将完成繁衍后代功能的两性生殖器官定义为“性器官”(郑思竟《人体解剖学》,1985)。这是性器官的狭义定义,即是以性的生殖目的为标准对性器官的界定。然而,人类进化的结果恰恰是使人的性行为越来越远离生殖的目的,因此,也就有了与获得性快乐相关的性器官的广义定义。乳房作为第二性征成为女性的性感带,可激发性爱,在性生活中扮演着“风流倜傥”的重要角色。2.1 解剖学依据 解剖学对乳房所做的研究表明,乳房的绝大部分是脂肪组织,只有一部分是生产乳液的腺体组织。乳房的半球状并不是它的母性功能发展的结果,相反,它和性信号有关。男性对处女的乳房或未泌乳的妇女饱挺的乳房所产生的反应,是对人的原始信号的反应[1]。 哺乳动物当中只有人类女性的乳房如此大。首先,她们是人类成年女性的一个固定的特征,成年女性乳房的形态在灵长类动物中是独一无二的,即使在非哺乳期,也是膨胀的。而在其他哺乳动物身上,乳房则只在有要喂养幼仔的时候出现。这提示人类女性乳房的半球状和性特征展示有关。女性乳房开始分泌乳汁时,乳房会充满乳汁而变得沉重,比平时增大1/3左右。这说明乳房的2/3的体积(足以使它们呈半球状)是与母性无关的。尚未为人母处女的乳晕是粉红色的,一旦怀孕就会变色。一般在怀孕2个月后,乳晕开始变大变暗;进入哺乳期后,通常会变成微暗的褐色;而在婴儿断奶后,再也不能恢复最初的粉红色了。在功能上,乳晕具有收缩乳头和保护乳房皮肤的功能。乳晕内富含平滑肌纤维,呈螺旋状走行或放射状排列,当其收缩时,可使乳头勃起、变小、变硬,这与性活动密切相关。另外,乳晕内含丰富的皮脂腺,聚集于输乳窦开口的四周,起滑润乳头的作用。这对于常遭柔情蜜意“虐待”的乳房是必不可少的。乳头周围有许多微小的肌肉,这些肌肉使乳头可以对刺激做出反应,乳头部分还包括汗腺、皮脂腺和毛囊,当乳头的肌肉收缩时,乳晕部分缩拢,乳头变硬并伸长 身体上的某些区域,特别是一些部位的皮肤具有很强的性感应,这些部位称为性欲发生区。虽然男人和女人都有性欲发生区,但是女人的较多,而且这些部位对女性来说更为重要。性敏感区可以被划分为一类敏感区、二类敏感区和三类敏感区。一类敏感区中最重要的是女性的外生殖器。其他的一类敏感区包括嘴唇、臀部和乳房(特别是乳头)以及大腿(特别是大腿内侧)。二类敏感区是那些源自社会的性内涵或对两个人之间的关系具有特殊意义的区域。二类敏感区可能包括耳朵、眼睑以及通常被遮盖起来的身体任何部位的皮肤。在不同的夫妇当中,二类性敏感区可能会有很大的差异。三类敏感区是人体那些在受到触摸刺激时,有时会感到性感应的部位,例如胳膊和手。从总体上说,男性由于受到心理上的刺激,特别是视觉刺激而产生性冲动;而女性则只有在进行身体的接触并得到触摸刺激的时候才会产生强烈的性冲动。乳房作为一个性欲发生区,她对性刺激极为敏感,在性兴奋和获得性高潮期间发生很多变化。兴奋的效应是乳房、乳晕和乳头的皮肤颜色都变深。这种效果也可以明显地感知,即乳房和乳头剧烈膨胀和肿胀。乳房之所以对性兴奋有应答,是因为它们有两套分开的神经。感觉神经是纯粹触觉性的,被刺激起来的时候导致激动和性兴奋的一般性加强;植物性神经负责一系列潜意识的或不受意志支配的身体功能,通过与腹腔神经丛的连接,植物性神经向阴蒂传递信号,并能够引起阴蒂兴奋和勃起,尽管阴蒂本身并没有被触及和刺激。部分妇女这些神经结缔组织十分发达,以致刺激乳房和乳头便能使阴蒂达到性高潮。 当然,乳房自然地成为一类性敏感区还有更深层次的原因,这就是乳房作为性感的象征深深地植根于我们的文化背景之中,而且甚至可能是人性的基本组成部分。因为大多数女性在其乳房受到刺激的时候都会产生一种深层次的快感,而且大多数男性认为在评价女人是否在性的方面有吸引力时,乳房是一个非常重要的标准。2.2 进化论依据 在我们的现实生活中,乳房的确是一个有力的性象征。大多数女性的乳房,不论是否穿着衣服,都是清晰可见的,它不仅是激发性欲的焦点,也是性快感的核心。如果一个女人觉得某个男人有吸引力,希望引起他的兴趣并使他兴奋,那么显示她的乳房并将她们作为性挑逗的武器就是一件很自然的事情了。当然,一个男人被一个女人的乳房吸引并觉得非常兴奋也是很正常的。 19世纪中叶以来,随着进化论的兴起,人们试图从器官的适应功能来探讨乳房的进化。一种说法是,乳房的进化颇具欺骗性,丰乳的女性给人以乳汁充沛、有利于后代生存的假象,从而获得更多的交配机会。另一种看法是,隆起的乳房是女性性成熟、进入交配生育期的标志。再一种认识是,灵长类动物的性信号都是在四足行走时从其尾部展现出来的。它们刺激雄性的性信号是会隆胀的刺激性皮肤,而女性的尾部性信号是一对独特的半圆球,即臀部。从后面观察女性的话,她的臀部就是一个强有力的性信号。当人类直立行走时,由于女性的正面缺乏男性认为性感的曲线,女性的乳房作为臀部的模拟而逐渐发展起来,使正面更具吸引力,以适应人类完成交配从背后向正面的转变。还有的坚持,乳房的脂肪组织只是一种诱饵,吸引男性爱抚触摸敏感的乳头,从而使女性得到最大限度的性刺激。 女权主义者的见解则大不相同。有的提出,乳房的进化不是为了吸引异性,它们只是在营养缺乏的压力下,储存脂肪,供女性寻找食物时消耗。哺乳期间,脂肪层不但保护下面的组织,而且使乳汁保温,儿童存活和健康成长的机会因此增加。有的认为,乳房的进化使母亲能够舒适地给婴儿喂奶。 尽管我们不知道人类女性硕大的乳房是在进化的什么阶段形成的,因为她完全由软组织构成,因而没有在化石中留下任何遗迹。然而,通过观察对人类形体的最古代的描绘“维纳斯“,即“母性女神”雕像,我们能够了解到一些情况。虽然她们的特征,包括乳房,被严重夸张了,但是很显然,在1 000多代人以前,人类女性乳房就以能清楚地分辨的形态得到了确认。按照达尔文的自然选择理论学说,只有使我们能够最好地适应环境的特征才会发展、保持和遗传给后代。由于有性繁殖要求1个活的精子使1个活的卵子受精。由于大多数雌性并非不间断地排卵,所以性交与排卵同时进行至关重要。各个物种形成了确保这种情况的形形色色的奇妙方法。雌性在为受精做好准备后,向雄性发出愿意接受受精信号(发情),人类女性并不显示出“发情”的任何外部迹象。因此,人类的性交必须足够频繁,只有这样,才能即使由于巧合,使精子与卵子在最佳时刻会聚。同时,从另一方面看,男女性交前乳房爱抚几乎是性交程序的规定项目,由此推论,丰满的乳房作为一个性象征的影响力不仅是文化上的,而且对人类的性活动来说具有根本的重要性。 英国著名人类学家戴斯蒙·莫里斯在其人体观察的著作中说[1]:“至于圆形的乳房,大多数人都认为这是哺乳器官,可是其他灵长类动物没有‘圆形’乳房,也依然可以哺乳,何况其他灵长类动物的乳房只有在哺乳期间才鼓出,而人类中的女性却在发育成熟后即一直有此特征。因此,乳房应该是性器官,而非哺乳器官”。历史发展的长河中,古今中外都有不同形式的乳房美的追求。青铜时代克里特岛的妇女裸露出她们的乳房,古代埃及的妇女将乳房用轻薄的棉纱遮盖起来,希腊妇女则用透明的亚麻来装饰乳房。公元前2世纪古希腊的维纳斯女神像,是爱和美的象征。其乳房丰满匀称,作为第二性征坦然展示了女性的性魅力,达到了一种崇高而纯净的境界(图68-7)。18世纪的法国妇女的乳房明显地被法兰西第一帝国时代流行的服装托高了,衣服的质料薄到几乎将乳房完全裸露了出来。现代女性展现乳房性感的方式与赤裸上身和不戴乳罩的年代不同,乳房最局诱惑力的挑逗方式已经不再是赤裸。因此,内衣外穿的现象越来越普遍,并成为20世纪90年代许多服装设计的基础。不仅有将乳房分开、托高、尽量裸露和上推等各种式样的乳罩。而且制作这些乳罩的材料也采用了最佳的纺织品和颜色,从温柔的女性化情调到具有充分表现力的大胆风格,它们能够适应女性各种不同的情绪。 性感乳房的时尚也像时装一样随着时间变化。20世纪80年代最时髦的乳房可能是具有挑衅性的乳房——坚挺、高耸,而且被包裹在像钢铁一样的材料里。这里没有柔软和哺乳的联想,乳房更像是一种武器。这种形象的典型代表20世纪80年代后期麦当娜穿过的圆锥形乳罩。到了20世纪90年代,妇女的“理想体态”是十分协调的,像运动员一样的身材,但曲线要更加玲珑,而且一定要有乳沟。然而,苗条的、像运动员一样的身材与一对硕大的乳房的结合似乎是要求过于苛刻,“大自然不会创造那样的妇女”。2.3 乳房的性反应 性是一种逐步上升的活动,首先从触摸和爱抚开始,性交前的爱抚对女性来说通常比对男性更重要。女性最性感,或者对性最投入的时候是感觉的最多而思考的最少的时候。对大多数妇女来说,对乳房进行性爱抚是性交前爱抚过程中最令人愉快的部分。但是,女性对乳房刺激的反映具有很大的个体差异。一些妇女喜欢让其伴侣按压和轻咬乳房,特别是乳头,甚至到觉得疼痛的程度,另有人则抱怨男性在性交的爱抚过程中对他们的乳房太粗暴了。19世纪初(1931年),性生理学家就描述了乳房在性冲动和性高潮过程中的变化,当时简单的描述指出,乳房在性兴奋的时候会肿痛。20世纪50年代,对乳房的性反应进行了细致的描述。 2.3.1 兴奋期 乳房在性兴奋程度越来越高的过程中的第一个表现是乳头的勃起。乳头内部细小的肌肉纤维收缩导致了这种勃起。女性两个乳头勃起的速度一般并非同步,一个乳头通常都会领先于另一个乳头。乳头勃起的解剖学基础是乳晕内含有许多平滑肌,它们包绕在结缔组织当中,肌纤维向环状、横向及向上3个方向伸展,一直延伸到乳晕部分的结缔组织内,肌纤维的收缩,使乳头变得坚挺、突起并伸长,同时乳晕部分的皮肤也明显的缩拢。随着性兴奋的程度越来越高,乳房最明显的变化之一是其体积随着乳房内部血管的充盈而增加,这种充血现象与导致阴茎勃起的机制极为相似。这种情况下不只是在皮肤表面之下发生,在皮肤表面可见充盈的血管。在兴奋的后期,乳晕也开始充血,变成了一种深玫瑰红色(随乳晕的基础颜色而不同)。2.3.2 高原期 高原期是性兴奋在经过了最初的增长之后,在达到高潮前进入相对稳定的阶段。女性进入高原期时,阴道为阴茎的插入做好了准备。女性进入高原期后,胸部会出现一种被称为性潮红的粉红色斑点,并最终延伸到乳房下部的皮肤表面。在所有的妇女当中,大约有3/4有时会出现这种潮红,而且随着性兴奋发展到高原期的后期,这种像麻疹一样的皮疹会散布到下腹部、肩膀及大腿的正面和侧面、臀部和后背。就在高原期即将结束,高潮到来之前,潮红的颜色会加深,分布的范围更广。在这一时期,“非常渴望有人触摸我的乳房是多数女性的潜意识”。在性兴奋到达到高潮之前,从未分泌乳汁的乳房的体积可能会增加1/5~1/4,而分泌过乳汁的乳房通常不会显示出如此明显的增大。高潮到来的时候,乳房并没有什么特殊的变化。乳头保持勃起的状态,乳晕肿胀,血管明显地突出在乳房表面的皮肤上,性潮红广泛分布,并呈现较深的粉红色。2.3.3 消退期 随着高潮的到来,性潮红迅速消失,按照与其出现相反的顺序从身体的各个部分退去。乳晕的肿胀迅速减退,致使看起来好像又重新勃起,处于一种高潮后勃起的状态。但是这种情况只是因为乳晕和乳房迅速缩小到其正常的大小,而乳头回缩的速度相对较慢的缘故。这种情况在未经哺乳的女性身上表现得特别明显,但是在哺育过孩子的妇女身上表现得不明显。未经哺乳的乳房性高潮过后可能需要5~10 min才能恢复到其正常状态,而乳头则需要更长的时间。A.兴奋期,乳头勃起,乳房充血,乳晕肿胀似淤血状B.高原期,在高潮到来之前,性兴奋趋于稳定,胸部出现了一种粉红色的皮疹(性潮红)C.消退期,高潮过后,性潮红很快消失,乳房和乳晕又回复到其正常的大小 怀孕妇女与没有怀孕的妇女乳房性兴奋的情况是一样的,而且因为孕妇的乳房已经开始肿胀并变得非常敏感,因此,在性兴奋的时候可能会引起剧烈的疼痛并变得更加敏感。但是,性兴奋的过程中乳房体积的变化通常出现在怀孕的前5个月里。在怀孕的最后3个月里,乳房的体积大约可以增加1/3,而且即使是高度的性兴奋也不会使乳房的体积进一步增大。哺乳期因为充满乳汁而肿胀的乳房在性兴奋的过程中体积根本不会增加,但是一些妇女的乳房可能会由于对性刺激产生反应而不受控制地喷出乳汁。在性高潮期间及高潮刚刚结束的时候,两个乳头会同时有乳汁涌出。 随着年龄的增加,女性的乳房在性兴奋过程中的肿胀变得越来越不明显。到50岁的时候,只有大约1/5的妇女能够体验到与其年轻时相似的乳房体积的增加。一般来说,乳房下垂和松弛的程度越严重,在性兴奋时体积增加的幅度越小,而且这种情况在已经绝经的妇女中特别明显。但在兴奋期的后期和高原期的前期,乳头仍会充血,且通常只有一侧乳房出现这种情况(这一现象在年轻的妇女中很少出现)。50岁以上的妇女在高潮过后乳头保持勃起长达几个小时。性潮红现象也随着年龄的变化而在出现的概率(减少)与范围(缩小)上发生相应的变化。2.4 乳房的美学修饰 为了强化乳房的性感,达到取悦社会(针对某一个人或一群人)的目的,历代对乳房的呵护包括对乳房进行美容保健和借助现代医疗手段对乳房进行美容手术。在16世纪下半叶的欧洲,妇女的乳房裸露在外面的部分与其面部一样要化浓妆,如施白粉于乳房,涂红脂于乳头,使其美艳照人。当时在上层社会颇为流行。在性兴奋的过程中,妇女的乳头会充血,肿胀,颜色变深,就像她们嘴唇的颜色一样。因此,正如红色唇膏对男人来说是性的信号(因为红色与这种情况很相似),乳头和乳晕涂上胭脂被在半透明的衣服下面显露出来;将指甲油涂抹在乳头上以保持其勃起状态等,更有甚者,在乳头涂红时掺加蜜糖,更有利于恋人和丈夫亲吻。乳房化妆是现代魅力四射的模特和脱衣舞女,甚至演艺界经常应用的化妆术。乳房彩绘在2006年德国世界杯赛事上,可谓之一条靓丽的风景线。隆胸作为一种时尚越来越被社会关注,20世纪20年代开始即盛行于国外。1962年美国道科宁公司发明硅胶材料后,最初的液体石腊便被淘汰。20世纪80年代末,医学界提出液体硅胶致癌问题。为避免致病,20世纪90年代初法国率先生产出新一代生理盐水乳房假体,为20世纪末女性的乳房健美提供了安全可靠的途径。除此外,其他的如丰乳器、健美操和按摩等也在乳房健美中各显其能。当然,对待隆胸的态度取决于人们对自己乳房的满意程度。深圳市第二人民医院的调查显示,女性认为最美而性感的乳房是半球型(占72.1%),其次是广告塑造型(占15.2%),只有6.6%的人群认为大乳房才是性感的[2]。在被调查人群中,70.6%认为自身乳房合适,偏小或偏大的分别占18.8%和7.1%,符合常态人群分布。被调查人群中绝大多数(88.3%)对自身乳房的大小表示满意。有关身体曲线,有88.3%的人群认为穿衣时应显露自身乳房曲线,但尚有11.7%的人对此持否定态度。同时,对“人造乳房”多数男性有一定的“排斥”反应,如电影《单身贵族》中女主角在隆胸的时候一定要把乳房做的越大越好,而医生则是要不断地在电脑上把乳房放回原样的感觉一样,已经爱上女主角的男医生所希望的是一个原始态的女性,而不希望它人的窥视或是有美丽的虚假。仅仅为了乳房的美感进行的乳房整形术并不被社会普遍接受,所谓的再好的赝品与真品比较也有瑕点,可能是不为多数人接受的缘故之一。体育锻炼其实不会改变乳房的形状和大小,但通过体育锻炼可以增强胸部的肌肉,对乳房视觉上有上提作用(1 cm)。适当的锻炼使胸围增加,可以强化线条美感[3]。3 乳房的社会学功能3.1 乳房的美学功能最能代表女性美的是身体的曲线,而曲线中最耀眼的亮点就是丰满、高耸而圆润的乳房。乳房位于人体中部,从侧面观,通过高耸的双乳峰构成人体的曲线形体美而展示着第二性征的魅力。正面观,上与胸骨上凹、头部构成立体三角形,下与脐、会阴部构成倒立体三角形。挺拔而富有弹性的乳房,宛如海滩上沙丘延续起伏,又如松软波动的海绵柔顺可人,构成了一道女性胸前独特的风景线。假如说女性的美,是因为女性的乳房而引发的,不会有人提出疑问,因为在男人关于女性的美丽感触,最先进入男人脑海的就是女人的乳房。这即是一种定位也是因为女性的乳房具备愉悦的功能,再加上女人的母性因素,女人的乳房曾经是母亲的象征。 人类自进入艺术文明时代以来,女性的乳房就不再是纯粹的性征表现,更不会停留于单纯的哺乳功能,无论古希腊雕刻艺术家手下的女性塑像,还是文艺复兴时期画家笔尖的美丽女神,都可以看出人们对于完美乳房的渴望。毫无疑问,丰满是完美乳房的首选条件,其他诸如弹性、圆润而流畅的弧线等,都是构成完美乳房的因素。3.1.1 基本参数 两乳头之间的距离>20 cm,乳房基底面直径为10~12 cm,乳轴(由基底面到乳头的高度)为5~6 cm。这些数据是决定乳房大小的关键因素,也是众多进行隆胸手术者渴求的目标。3.1.2 形态 丰满、匀称、柔韧而富有弹牲。线条流畅,呈半球形。漂亮的乳房,必须拥有圆润的弧线,如果乳轴过短(乳房基底面直径的1/2),就会尖尖耸起,给人感觉类似圆锥状。年轻女性在这方面的优势格外明显,她们的乳房坚实、挺拔,在运动过程中会产生保持弹性的跃动感;随着年龄的增加(或哺乳后),乳房逐步开始下垂、松弛。3.1.3 位置 乳房位于第2至第6肋骨之间,乳头位于第四肋骨高度。 女性的一生中,乳房要经历7个时期:①青春前期的乳头状乳房。在这一前青春期阶段,只有乳头的增高。②青春期的蓓蕾状乳房。一进入这个发育阶段,当女性开始月经来潮,生殖器开始萌生阴毛时,乳头周围就开始隆起。③青少年期的尖突状乳房。少年期过去后,乳房会进一步略有增长。在这个阶段,乳头和乳晕在乳房上凸显出来了,使乳房呈更为突出的圆锥状。④青年期的尖挺状乳房。25岁是人的理想身体年龄。在这个阶段,身体处于巅峰状态,所有生长过程都已走向尾声。在20~30岁,女性的乳房最为丰满,呈半球状。尽管乳房的重量有所增加,但它仍然不会下垂。⑤怀孕期的丰满乳房。由于怀孕期腺体组织突然额外增大,储有乳液的乳房呈球状外挺。乳房的下端边缘交叠在胸壁上,形成一道隐藏着的褶皱。⑥中年期的松弛状乳房。成年期的生育阶段接近尾声时,乳房逐步向胸部下垂。⑦老年期的耸拉状乳房。由于进入老年期后身体全面萎缩,已变得扁平的乳房依然耸拉在胸壁上,其皮肤的皱纹也日见增多。然而,对于乳房美的审视标准,不仅有地域、人种间差异,更与审视者的年龄、文化涵养等有关。可以说,对于不同的个体(拥有者及其相关的审视对象),乳房美是没有界定标准的,所谓美学标准,只是常见类些罢了。仅就形态而言,西方国家倾慕的是硕大而略下垂的乳房,而国人则多垂青于中等大小的球形乳房。从时间看,汉唐时代,人们崇尚健美,当时的美女标准往往都是宽颐肥体,肩圆胸阔,显得雍容华贵。到宋代以后,人们对美女的要求渐渐倾向文弱清秀,削肩、平胸、柳腰、纤足。20世纪50~70年代,我国曾经历了一个“无性文化”的时代,性禁锢达到了登峰造极的程度,女性的服装无论从色调还是从样式上都是“无性标志“,即同男性几乎一样的灰色调、筒样式,胸部固有的曲线被毫不留情地遮盖了。更有甚者,很多女孩子害怕不断隆起的胸部而用布带裹缠胸部。进入20世纪90年代后,女性不在为展现身体曲线,特别是胸部乳房形成的曲线而感到惶恐不安,以往人们视为正常的平胸成为了女性自卑因素之一,而一双丰盈健美的乳房成为女性的自豪。文艺复兴时期,法国曾一度视巨大乳房为丑恶,崇尚青春小乳房,至中世纪末期,小乳房的风潮逐渐退去,代之以大乳房为美。3.2 乳房的爱情功能 作为视觉刺激物(外视与内视)和触觉刺激物启动原始性信号吸引异性。乳房作为爱的“扶手”,既可通过乳房给予爱,又可通过乳房获得爱。爱:给予丈夫(恩爱)、情人(情爱)和孩子(母爱)。被爱:通过丈夫、情人的爱抚获得融融的爱意感觉。 乳房是上帝赋予女性最美丽最让人骄傲的礼物,多少浪漫激情由此发生。历史上,许多诗人对乳房的绮丽幻想均源于对乳房的爱。和乳房相关词汇非常多,像日常口语的“软物”(pap)、“奶汁软物”(milk pap)、“奶头”(teat)和“乳头”(nipple);较委婉的字眼如“胸怀”(bosom)、“卧床”(bed)和“喷泉”(fountain)等。西方人喜欢用花朵、水果来比喻乳头,如“花蕊”、“草莓”、“苹果”和“小樱桃”等。还流行用天文学或地理名词如“圆球”(orb)、“球体”(globe)、“世界”(world)或“半球”(hemisphere)来形容乳房。乳房作为男性情欲的象征,与她原本的母性功能不断竞争,她所付出的爱也得到了回报。古今中外历史上许多诗人用自己的亲身感受,不吝笔墨来讴歌乳房所带来的幸福快乐。诗人罗吉(Thomas Lodge)的《罗莎琳》(Rosalynde,1590)里,有2个句子体现了对乳房歌颂的特色:“她的软物是愉悦的中心,她的乳房是天赐美形球体[6]。”著名的抒情诗人赫里克(Robert Herrick,1591~1674)在《茱莉亚的乳房》(Upon Julia’s Breasts)一诗中的描述就是其中的代表之一。他在诗中写道:“展示你的乳房,我的茱莉亚, 让我握住这环状的世间至洁。我的唇轻吻你双峰的光荣,肆意享受你美好的乳泉所在[4]”。基于对乳房的崇拜,自古以来表彰乳房的超自然力量的故事广为流传。比如银河(the milky way)诞生的故事便和天后希拉的乳房有关(希拉是众女神之后,凡人只要吸吮了希拉的乳汁,便能长生不死)。根据丁特利多所绘的“银河起源”,天神宙斯与凡间女子艾克米娜偷情,生下赫克力士,宙斯希望赫克力士能获得永生,便趁希拉睡觉時偷偷将赫克力士放在她的胸前吸奶,但是赫克力士吸得太用力,惊醒希拉,希拉在震怒之下用力将乳头自赫克力士嘴中扯出,乳汁喷到天上,因而形成银河(图68-13)[4]。 “女儿反哺母亲”也称“罗马善举”的故事将乳房的神圣性进一步拓展。“一名地位低微的罗马平民女子刚刚生下小孩,获准探望因罪入狱的母亲。狱卒搜身不准她携带食物入内。后来赫然发现她以自己的乳汁喂食饥饿的母亲。因为她的感人孝行,不仅母亲获释,母女二人还得到政府终身奉养。监狱也被改建成庙宇,用来崇拜女神,表彰孝行,以示后人”[6]。当代中国版的“罗马善举”——“红嫂乳汁哺伤员”,解放战争时期,一位红嫂用自己的乳汁哺育一个因饥饿待毙的解放军伤病员。甘甜的乳汁救活了这个伤病员。这一感人的故事长期在山东解放老区传诵。后被改编成著名歌剧“沂朦颂”。 乳房赋予的母爱是伟大而又令人骄傲的。当婴儿的肉嘴吮吸乳头时,当孩子眷恋地摸着的乳房,把小脑袋放在乳房中间,对乳房依恋不舍时,女性作为母亲的自豪感就会油然而生。乳房的母爱不仅仅停留在对婴儿阶段的付出,乳房母爱的永恒。这段文字充分体现了人类对乳房母爱的眷恋:“战场上,敢死队员就要冲向敌人的炮火。连长问大家还有没有什么要求,一个稚气未褪的小战士低着头想了很久,然后指着随军的女军医对连长说,我想摸一下她的乳房。连长还没有说话,年轻的女军医默默地拉起了衣服……,之后所有的战士呐喊着冲向了敌人全部战死,誓死保卫了大部队的阵地”。 在特定的时空中,乳房的爱可产生超自然的力量。2000年发生在中国晋中大地的传奇佳话即可证明这一点。“一名男子遭遇车祸,数次跨过鬼门关之后活了下来,成了医学专家预言中的植物人。一个偶然的机会,他的3个姐姐和2个妹妹发现,当他握住女性的乳房时,他的大脑神经会出现微弱反应。于是,五姐妹不顾任何场合,竞相把自己的乳房放在这个已似复归为婴孩的同胞手足的手中,任其抓摸五姐妹的乳房,成了他几乎完全‘死’去的生命中的一丝亮光。时经整整4年漫长而揪心的等待,五姐妹的乳房给他带来的那丝生命的微光,终于一丝丝一毫毫地扩大为遍地光明——他醒来了!”。 女性的乳房在付出爱的同时也获得了爱。有爱的乳房和没有爱的乳房是不同的。从一个女人的眼神,她的胸的造型,她的臀部,就知道她有没有爱。乳房在爱情中的角色并没有那么致命,但也有相当的分量。来自情侣和丈夫的乳房爱抚可以让女性感到很多快感和想像。一个著名舞蹈家用自己的亲身体验表达了通过乳房所获得的幸福感受:“每当我爱的人用嘴唇轻轻触碰我的胸时,他成全了我关于妻子、关于母亲、关于爱的所有骄傲,当他做这些的时候,我都甜蜜得像天使。”3.3 乳房的商业化功能 丰满健美的乳房,象征着生命的源泉和生产力的发展,是美和爱的标志。人是惟一能够欣赏自己健美身体的动物,对健美乳房的歌颂,表现出人类对自身的骄傲与自信,同时也让人们懂得,获得一个健美的体型是非常高尚和不可缺少的。在艺术家的眼力,乳房美中包含了曲线、质感、动感、量感、暖色调、对比度及协调比例等等美学元素,乳房美成为母性、生命、青春、美丽、爱情、奉献、诱惑、性感和神秘的象征。 美丽的乳房,是上帝献给女性的奇迹,是给男人最温馨的礼物。但不是每一个女性都能享受到健康的乳房带给女性的荣誉与信心,它成为女性的标志之后又进而成为女性的痛苦。女性之美,从来都是蕴藏着更大的风险。乳房本身的神圣和具有的诱惑是同时存在的,乳房被色情利用与乳房文化历史的其他方面同源。欧洲中世纪时期,随着社会风气的衍变,乳房在人们心目中多少带有色情意味,认为它对异性有可怕的影响力。欧洲中世纪时期,教会把妇女暴露的身体看作是“地狱之门”。法国中世纪诗人马罗在一首诗中这样诅咒乳房:“乳房除却皮本无可言,悬挂低垂如同旗幡。去矣,硕大丑陋恶心的乳房,在你汗湿时会发出盈盈麝鹿馨香,会使成千上万男人命丧” [4]。 在情色的世界里,乳房美被无情的践踏,成为男人们的销魂品,美丽成为交易。女性在以自己的躯体为肉欲的放纵对象时,乳房被赋予了情色意义。靠出卖乳房色情赚钱是女性的悲哀,道德的沦丧;更是乳房的悲哀,人性的沦丧! 至于乳房美学展示还是性诱惑的诠释,就是要看乳房展示的环境与时间,在特定的场合是一艺术化倾向而出现的,如在T形台上,裸乳模特乳房是对于身体美的进一步诠释;而在淫荡场所,裸乳只能是没有审美要求的身体展现或是叫做艳情的挑逗。 从商业角度讲,乳房在许多方面被利用了,而且主要是被男性利用,因为各种生意的最高抉择者几乎被男性垄断了。乳房被利用来操纵顾客的感情,促使他们购买产品,甚至那些与乳房毫无关系的产品,为什么人们要用乳房来为一些毫不相干的产品广告呢?因为她可以提升人们对有关商品价值的想像力。一本时尚流行杂志封面是选用靓女还是帅男自然有着巨大经济上的差异。一位法国医生戏谑地说:“你可以用乳房来促销任何东西!”[4]。 在一个执著于乳房的社会里,乳房有着巨大的商业开发价值,带来无限商机,不仅衍生出胸罩和乳液等相关商品。女性本身既是乳房市场上的出售者也是购买者。作为购买者,遮蔽、美化、增大她都要花钱;而作为出售者,正大光明的如奶妈,猥琐的如娼妓、夜总会无上装舞蹈表演者皆是。这就是商业乳房的堕落。3.4 乳房的政治功能 乳房的政治功能仍然基于乳房美学的地位。解放的乳房是对于乳房社会和政治意义的一种最为直接的说法。在这个时刻,女性的乳房不再是圣洁的,而是具有了政治利用的价值。女性用自己乳房的裸露作为某种具有社会意义的公开宣言等等方式,用裸胸的方式竞争议员或是用裸胸的方式对抗政府,都是女性对自身乳房解放的一种认识。乳房被赋予政治涵义开始是在近代。似乎女人使用乳房来表达自己的意见和不满是最能让人注意的方法。法国大革命时期的一幅画《带领百姓的自由女神》,画中所画的不是1789年的法国大革命,而是1830年的流血起义,但是在德拉瓦克笔下的自由女神裸露着胸部,在成堆的尸体中挥舞旗帜,率领百姓迎向胜利。她的乳房就具有革命意义的象征,也是一种反抗的象征。1914年一次大战时,法国海报刊登了一幅《向七十五军致敬》的图片。为了鼓舞爱国情操,海报中玛丽安(Marianne,作为法国象征的类似女神的人物)裸身站在加农炮前,发丝飘扬,坚挺的双乳不畏德军的侵袭。类似的还有美国陆军的征兵海报《毁灭这只怪兽》。海报中将德军描绘成蹂躏无助妇女的大怪兽猩猩,受害妇女裸露双乳,双手遮掩着眼睛,显示她万分耻于裸露乳房,也极端畏惧被强暴。2003年1月,几百名美国妇女用裸露的胴体在山坡上排列成反战的口号“NO WAR”!用乳房之色吸引人们的关注!用乳房之情软化好战男人们的心!不能否认这是人类利用身体美唤醒和平。如此表达政治目的的裸乳事件有美国的女人为了保护红杉树用裸乳的方式;韩国的女人用裸体的方式和世界的裸体节日对话;英国的女人用裸体的奔跑表达一种极度的兴奋;巴黎的女人用几乎全裸的而同样会突出美乳的方式出现在地铁中为自己的失业寻找工作;中国也发生过集体裸乳事件。 解放乳房的运动在某种意义上是体现乳房的政治属性。严格的说,在东西方历史上妇女的乳房是被男人控制的。中国古代女子按照男子规定的标准看待生命,为保名节,死不足惜,“乳疡不医”,虽死犹荣。这种控制可以体现为个人方面被丈夫和情人控制,也可以体现为集体方面被教会、国家这些男性主宰的机构控制。长期以来妇女被认为“属于”男人,地位低于男人,当然连同妇女身体的全部或部分也“属于”男性。在现代,西方女权主义者要求解放的形式多样,与乳房相关的有拒用胸罩的“焚烧胸罩”运动、要求与男子一样有裸胸权的运动等等。乳房“解放”对不同女人来说,有不同的意义。有人认为,它代表女人可以在艳阳天里,穿着轻薄透明的衣服,毋须担忧被骚扰;有人认为,它代表女人,可以公开哺乳,不必担心违法或遭人批评“恶心”;也有人认为,所谓乳房解放,是你可以到住家附近海滩裸胸游泳,甚至不穿胸罩也不担心被人视为失礼。总之是为了自己感觉合适而不是被他人看着合适,尤其是不应以被男性认为合适为荣。4 癌症对乳房美学的摧残 纵观人类历史演化过程,人的机体器官中,没有任何一个器官能够像“乳房”一样,具有如此深刻丰富的“生物、心理、社会、文化”内涵,进而对人类历史的发展、社会的进步各个方面产生如此巨大的影响!因此,女性乳房虽然是女性身体上的一部分,属于女性自己;但从另一方面,它也是人类化、社会化及历史化的共同财富,属于全人类!对待乳房,我们有什么理由不去崇拜她、仰拜她、尊敬她、爱护她、珍惜她、保护她!然而,当乳房的美丽与癌症捆绑在一起的时候,如果没有给予正确恰当的处理,假如生命因此而不再具有鲜活的感觉,乳房给予女性就只有苦难和灾难。 目前,乳腺癌已经是全球性严重威胁妇女健康的常见病和多发病之一。全世界每年约有120万妇女患乳腺癌,50万人死于乳腺癌。美国为乳腺癌的高发国家,乳腺癌的发病率呈明显的上升趋势,1973年~1976年美国每年估计有10万人患乳腺癌,每年有3万人死于该病。 1990年全年约有15万新发病例,有4.4万人死亡,依据发病率变化趋势估计,21世纪美国将每8名妇女中就有1人一生中将患乳腺癌。我国为乳腺癌的低发国,但近年来的临床观察的现象提示,我国乳腺癌发病率在不断的上升,乳腺癌发病率也已经达到了35/10万~45/10万。中国癌症研究基金会刚刚公布的一项调查数据显示,在上海、北京及广州等城市,乳腺癌已经成为对女性威胁最大的恶性肿瘤。在情况最严重的上海,发病率达到了52.98/10万。在北京,也高达33.7/10万,年均增长速度甚至高出欧美国家1~2个百分点[5-7]。中国女性的乳腺癌发病年龄较轻,发病率从30岁就开始增加,发病高峰期在40~49岁,比西方妇女早了10~15年。同时,我国乳腺癌患者就诊时病程偏晚是不争的事实。 祖国医学较详细地描述乳腺癌(“乳岩”)的病因病机及治疗见于公元610年的隋代,宋、元、明、清历代医家进一步完整了对该病诊疗的理论体系,新中国成立以来,中西医结合防治肿瘤的研究在极大程度上丰富和发展了中医药学理论。由于古代外科技术的限制,乳腺癌的治疗多集中在内科方面(详见有关章节)。17、18世纪时,西方医界仍信奉盖伦的理论,认为乳腺癌起因于体液的腐败或凝结,因此多以食疗调整体内平衡,包括让患者饮用矿泉水、牛奶,或者鸡肉、青蛙、蟾蜍熬成的汤,甚至使用通便剂或者断食疗法。放血被认为可以除掉多余的体液,恢复体内平衡。外敷治疗则多用湿布与膏药,或者龙葵属、茛菪和车前草等有毒植物的汁液,以及使用砒素、铅与水银制成的敷剂。甚至以烂苹果、尿液按摩贴压胸部。法国首例成功的乳腺癌切除手术是由赫维提斯(Adrian Helvetius)完成,他是荷兰外科医生,在巴黎开业。赫维提斯的患者名叫波庞蒂(Marguerite Perpointe),她在1690年4月出现右乳疼痛,并摸到“胡桃”般大小的硬肿块。经赫维提斯诊断,认为需要切除肿瘤,波庞蒂因为害怕开刀,用膏药和粥剂等其他方法治疗,全都无效。最后又找到赫维提斯,要求手术。在20位知名人士的观摩下,赫维提斯成功的为患者切除了乳房。数年后,赫维提斯骄傲地宣布:“手术后,患者完全恢复,痛苦完全消除,瘢痕痊愈,她又恢复患癌症之前的健康状态。”赫维提斯的贡献在区分了“乳房切除”与“肿瘤摘除”。当癌症扩散整个乳房,就必须实施乳房切除;如果只局限在“腺体”,便可使用肿瘤摘除术清除患部,无需切除整个乳房。赫维提斯在做肿瘤摘除手术时,先由外科医生以剃刀、手术刀切开乳房后,再用自己发明的“赫氏钳”(lahtenette helvetius)夹出肿瘤。 记载手术治疗的文献中,最具影响力的是海斯特(Lorenz Heister)的三册巨著《外科通用系统》(General Systemo/Surgery),这部著作在很短的时间内便从拉丁文被翻译成德文与英文。海斯特自称摘除过无数“大如拳头”的乳房肿瘤,有的甚至重达12磅。就如同19世纪中期所有手术一样,海斯特的手术也全无麻醉,只靠乙醇,或偶尔仰赖鸦片给患者止痛。 19世纪科学家对乳腺癌的组织结构了解日益增多。首先,德国的谢理登(Matthias Schleiden)与许旺(Theodor Schwann)指出,细胞是动物与植物的基本物质;穆勒(Johannes Muller)继而确定了病变肿瘤也和其他组织一样,是由细胞构成;莱柏(Hermann Lebea)则发现了癌症细胞,其状小而圆,内有椭圆形细胞核。从19世纪末起,人类寿命延长,癌症罹患率也随之提高,一如中世纪的瘟疫、文艺复兴时期的梅毒,或者19世纪的肺结核成为现代医学的焦点。在所有的癌症当中,对乳腺癌的研究最为活跃,19世纪末已经认识到乳腺癌始自乳管内部的异常细胞,这些恶性细胞不断增长繁殖,迅速挤满乳管,乐芙医生(Susan Love)形容它为“水管生锈”。最后,这些狂乱繁殖的恶性细胞冲破乳管壁,侵入乳房组织。 19世纪中叶到末叶,这种以扩大局部切除为主的治疗时期,可以称为局部切除时代。19世纪末叶以前,在欧美和古希腊,原始的乳腺癌切除手术非常残酷。由于没有麻醉,医生常将患者捆在木桩上,用尖刀挖出肿瘤,患者痛苦不堪,惨不忍睹。由于没有良好的止血措施和抗感染药物,许多患者因手术丧失生命,有幸度过手术关者,肿瘤又很快复发转移。在止血钳和纱布止血发明以后,手术死亡率略有改观。这种状况一直自公元2世纪持续到19世纪中叶,这个时期可以称为原始手术治疗阶段。19世纪中叶,欧洲和美洲相继开展了现代外科治疗。人们开始认识到,对于乳腺癌,单纯将肿块切除似乎是不够的。开始出现扩大切除的倾向。1867年~1876年,Billroth用类似于全乳房切除的手术治疗乳腺癌。 1882年,伟大的肿瘤外科学家Halsted在对乳腺癌患者进行大量的病理解剖研究的基础上,提出了乳腺癌治疗失败的主要原因是肿瘤沿淋巴和血行转移的观点。认为乳腺癌的转移遵循局部浸润→淋巴转移→血行转移的解剖学规律。如能阻断淋巴转移途径即可治愈肿瘤。由于整个乳腺的淋巴管是相互交通的,因此应将整个乳房组织及乳房皮肤和皮下脂肪组织整块切除;由于认为乳房的淋巴液通过穿过胸大小肌的淋巴管引流于腋窝,因此胸大小肌被包括于切除之列;乳腺的淋巴液汇集于腋淋巴结,而强调应清除腋淋巴结。这种切除范围包括乳房、胸大小肌及腋淋巴脂肪组织的术式,称为根治术。这一术式的诞生,使乳腺癌的手术治疗方式发生了划时代的变迁,乳腺癌手术治疗进入了以病理解剖学理论指导术式的时代。20世纪40年代末,随着麻醉技术和胸腔外科的迅速发展,Margottni和Urban分别于1949年和1951年提出根治术合并内乳淋巴链切除的胸膜外式和胸膜内式扩大根治术,弥补了根治术遗漏一组区域淋巴结的不足,使乳腺癌的根治术达到理论上合理的切除范围。20世纪50~60年代,鉴于彻底切除肿瘤的良好愿望,诞生了所谓的超根治术[8]。 20世纪中期,随着放射生物与放射物理研究的深入,放射治疗设备的改进;化疗、内分泌治疗药物的研究与开发,联合化疗的研究与探索等,人们发现,以手术为主的综合治疗可使乳腺癌患者的生存率明显提高,而患者承受的风险比大范围的手术要小得多。随着患者对生活质量要求的不断提高,扩大根治术和根治术受到挑战。以提高生活质量为目的的改良根治术和更小范围的保留乳房手术,辅以适当的其他治疗成为乳腺癌治疗的主旋律。同时,对必须切除乳房的患者,乳房重建手术又可为患者重塑乳房的美学形象。 20世纪80年代以后,随着生物学技术的不断提高及大量临床经验的积累,人们对肿瘤生物学特性有了更深入的了解,可以对某一个体的某一肿瘤的浸润、转移能力以及对某种治疗的敏感性作出初步预测。医生对不同的个体,可以根据不同的肿瘤类型,不同的病期选择不同的单一或组合的治疗方法。这种“量体裁衣”式的治疗策略已成为当今乳腺癌治疗的主流。 纵观乳腺癌诊治历史,过去的150年来,随着科学技术的飞速发展,带动着乳腺癌治疗学科不断进步。然而,就目前的现状看,近50年乳腺癌的死亡率没有大幅度的下降;同时,因乳腺癌而丧失乳房也仍然是患者及社会的一大困惑。在西方发达国家,乳腺癌患者的乳房切除率在50%以上,我国大部分患者仍然在接受传统的乳房切除术治疗乳腺癌(省级医疗机构的乳腺癌保留乳房治疗的比例也在30%以下)。 作为患者对乳腺癌诊疗的记录,英国女作家柏妮(Fanny Burney)详细记录了她在1811年10月接受乳房切除术,其与家乡姐妹的书信中记录了乳腺癌治疗的过程。柏妮当时已经是个作家,出版过小说《艾薇莲娜》(Evelina)及其他作品,柏妮对此场手术的描绘,至今仍是乳腺癌史上最重要的文献。手术在她家中进行,柏妮回忆到:我漫步进入客厅,看到客厅已经被布置成手术房,我连忙退了出来,但随即还是转身进入客厅(临时手术室),来回踱步,直到我的情绪完全平静,某种程度来说,是几近麻木、呆滞的状态。7名黑衣男士便在毫无通告下,突然闯进我的卧房,他们是拉黑医生、杜比尔医生、莫洛医生、欧蒙医生、雷比医生及拉黑医生与杜比尔医生的两名学生。杜比尔医生强力把我按到床上……。当可怕的金属刺进我的乳房,穿过并割断血管、动脉、肌肉与神经,再也没有任何针剂可以抑制我的狂叫。手术进行了20 min,惟一的麻醉剂只是一杯加味酒。从这段文字中,我们看到了19世纪初以前乳腺癌患者所承受的苦痛。 乳腺癌已经成为危害城市女性身心健康的第一杀手。一个男人该如何面对患有乳腺癌的女性?一个女性该如何面对自己身体的缺陷?我们的社会该如何面对病发率越来越高的乳腺癌患者群?乳腺癌就在我们身边,我们必须充分了解这个“不一样”的疾病,因为只有充分了解才有可能正确面对,面对疾病和不幸患有疾病的个体,以及与之关联的爱情、婚姻和家庭;乳腺癌不仅仅是医学界的事情,也不仅仅是一个男人或者一个女性的事情,是全社会的事情。 尽管乳腺癌的预防仍然处于“纸上谈兵”阶段,但是只要提高公众对乳腺癌的认识,早发现,科学地按照现代医学模式进行治疗,乳腺癌不仅是可以治愈的疾病,在治愈疾病的前提下,使大部分患者免除乳房缺失的痛苦已经成为现实。然而,妇女对自己乳房知识的认知调查结果并不乐观。最近深圳市第二人民医院对一组197名正常人群作了有关乳房保健、乳房自我检查和乳房疾病的相关知识的问卷调查,在有无乳房自我检查(breast self-examination,BSE)项的调查中,有自我检查的仅63.9%,其中定期检查的仅38人,约占19.3%,从未进行过自我检查的占36.1%[5](详见有关章节)。乳腺癌相关知识的调查显示,正常女性人群中高达80.2%的人群担心患乳腺癌,特别是周边或亲属患乳腺癌时,约86.8%的人群会感到紧张,但当面临保留乳房与保存生命的选择时,认为乳房与生命同样重要的仅占5.1%,“保命要紧”者占88.3%。关于乳腺癌危险因素的认识,绝大多数人们知道乳腺癌有遗传倾向(占79.2%),但其认识明显不足。而对其他一些危险因素如对从未生育,12岁以前来月经、55岁以后绝经者或经期较长者,以及30岁以后生第一胎者等乳腺癌的危险因素认识不足,回答率低于40%。可见,要真正地“拯救乳房(近年比较流行的词汇)”,需要全社会共同努力。5 关注乳房的社会活动处于危机中的乳房,靠谁来拯救?当39岁的美国多媒体艺术家玛图希卡,在1991年被告知自己已患乳腺癌时,她就勇敢地决定要用她自己的艺术方式,来增加公众对这种严重影响妇女身心健康的疾病的了解。同时她还希望,通过展示自己的命运,让社会对妇女在这种疾病中所受的打击产生更深的理解。在做完乳房切除手术的1年后,她着自己专门设计展示自己残缺身体的礼服自拍照片(图68-15)。玛图希卡在她的自拍照中表现的是癌症的残酷、女性坦然面对疾病的意志力。这张照片在《纽约时报》上发表后引起了巨大的反响。在此之前,乳腺癌虽是最常见的疾病,但人们出于各种原因似乎总在回避谈论它。如今,一位妇女用如此坦然的态度公开了她本人因病造成的缺陷,使许多人第一次真正目睹乳腺癌对妇女身体和命运的打击。她优雅袒露的形象令人吃惊,她的缺损令人揪心,而她坦然面对缺损所焕发的生命之美,更令人震惊。在照片公布后,美国各地用于乳腺癌治疗研究的赞助和经费明显增多,许多切除乳房的妇女也感受到了一种从未有过的释怀。这张照片因此被认为是一个关于癌症,女性以及身体之美的政治声明。 已有13年历史的“粉红丝带乳腺癌防治运动”是由雅诗兰黛集团的资深副总裁伊芙琳·兰黛和美国《自我》杂志主编彭尼女士共同于1992年在美国倡导发起的。当年,伊芙琳·兰黛女士看到身边的许多女性被乳腺癌肆意摧残,最后被夺去生命,她痛苦万分,于是她和彭尼女士共同发起了“乳腺癌防治活动”。伊芙琳决定用一种丝带作为防治乳腺癌的标志,来唤起公众对这种疾病的关注,希望帮助那些患上“所有女性都不愿得的病”的女性重拾生活信心,并通过提高广大妇女的防治意识挽回更多本不应失去的生命。丝带的颜色最终选定了粉红色。2004年,当粉红丝带运动进入第12周年时,雅诗兰黛集团将原来著名的淡粉红丝带换成了“热力粉红”。作为举世公认的乳腺癌防治及乳腺健康的有力标志,丝带的新颜色表示了人们致力于全面击溃乳腺癌的强大决心。1992年10月,美国各地成千上万妇女在胸前佩戴上了粉红丝带。2000年10月,全球许多标志性建筑齐齐亮灯,用粉红色点亮世界。 自2003年,雅诗兰黛集团将粉红丝带乳腺癌防治运动带到中国之后,得到了中国社会各界的积极支持及参与。2003年10月10日傍晚,上海黄浦江上的一艘豪华游轮亮起了一枚灿烂美丽的“粉红丝带”灯饰,与外滩两岸华美的灯光交相辉映,标志着“粉红丝带乳腺癌防治运动”在中国正式启动。2005年10月11日,“2005年粉红丝带乳腺癌防治运动”新闻发布会在北京举行。这是“粉红丝带乳腺癌防治运动”在中国开展的第3年。一部震撼人心的大型纪实系列片《珍爱乳房》标志着2005年粉红丝带乳腺癌防治运动又一次在中国成功开展。这部由北京电视台著名编导叶丹阳(乳腺癌患者)策划摄制,由全球乳腺癌防治运动的发起者雅诗兰黛集团积极协助的纪录片,以纪实手法真实深刻地反映了中国乳腺癌患者的现状。在“2005年粉红丝带乳腺癌防治运动”新闻发布会上,卫生部原副部长,中国红十字会总会副会长朱庆生阐述了这一活动的意义:“据卫生部资料,乳腺癌目前已成为严重威胁我国妇女的一大杀手,其死亡率以每年3%快速增长,远远超过肺癌而成为我国近10年来死亡率增速最快的癌症。但另一方面,乳腺癌是发生在体表的肿瘤,很容易通过早期发现、早期治疗从而降低死亡率”。“2005年粉红丝带乳腺癌防治运动”得到极具影响力的时尚生活杂志《时尚健康》的倾力支持,邀请到钟丽缇、李冰冰和邬君梅3位公众人物代言2005年度粉红丝带运动。这3位当红女星所表现出来的身体之美,女性之美,以及作品所呈现的艺术之美,令人震撼。而震撼之后是感动——“每一个女人都是美的。而美的前提是健康,完整,所以请珍爱自己,珍爱健康,珍爱乳房”。 鉴于目前科学水平,对乳腺癌预防尚处于困难的阶段,那么,构筑防治乳腺癌的立体防御体系(自查-普查-专科诊察),以便早期发现乳腺癌,就显得十分迫切和必要了。这种立体防御体系的内容包括:①加强卫生宣传教育工作,普及防癌知识,提高公众对早发现、早诊断、早治疗重要意义的认识。②大力推广妇女自我乳房检查法,发现乳房异常现象及早就医,以便排除或确诊。③提倡妇女定期到医院接受正规的乳房检查,对长期存在的局限性乳房腺体增厚、乳头溢液、乳痛及乳头皮肤脱屑等异常表现,尤其出现在绝经期后的妇女,即使触不到肿块,也应重视,查明原因(详见有关章节)。④进行高危人群的普查。国际上公认乳腺癌筛查是防治乳腺癌的有效方式,能使乳腺癌的死亡率降低30%,但是我国目前还没有一套针对中国女性设计的乳腺癌筛查方法。从2005年4月开始,由中国卫生部疾控司委托中国抗癌协会主办的“百万妇女乳腺普查工程”将开始实施,普查的重要目的在于找到一套更适合中国妇女乳腺癌预防的普查措施。“百万妇女乳腺普查工程”主要把对象锁定在35~70岁的女性身上,因为在中国的乳腺癌患者中,这个年龄段的人占到总患者数的85%。从2005年4月~2010年的5年时间里,普查工程将在全国设立80~100个普查点,选择100万城市妇女,为她们每人做4次乳腺检查,主要内容包括X光片、超声波和外科检查等。然后,将她们的各种数据包括筛查结果、遗传背景及生活环境等综合起来,建立数据库,最后寻找出一套适合中国女性的筛查方案。普查的成果如何,人们拭目以待。